Genetická informace mitochondrií, mitochondriální choroby

Mitochondrie jsou semiautonomní organely, mají vlastní DNA, jsou schopné autoreprodukce. Původ mitochondrií se odvozuje od symbiozy Archeobaterií s eukaryotními buňkami. Mitochondrie vznikají autoreprodukcí a při mitóze se náhodně rozcházejí do dceřiných buněk.

Mitochondriální genom je velmi odlišný od jaderného, připomíná uspořádáním genom prokaryotický. Při oplození předává spermie pouze svůj jaderný genom, zygota tedy obsahuje mateřské mitochondrie, a proto se mitochondriální genom dědí maternálně.

Na jednu mitochondrii připadá zhruba 10 molekul DNA. Genom mitochondrie tvoří cirkulární dsDNA (16 569 bp). Řetězce DNA mají odlišné složení bází. Rozlišuje se těžký řetězec H, který je bohatý na guaniny, a lehký řetězec L bohatý na cytosiny.

• malý úsek DNA je tvořen 3 vláknovou DNA – vzniká opakovanou syntézou malého úseku H (7S DNA)
• genom mitochondrií obsahuje 37 genů – 22 kóduje mt tRNA; 2 rRNA (23S, 16S), které jsou složkami malé podjednotky mt ribozomů
• dále obsahuje 13 genů kódujících polypeptidy, které jsou syntetizovány na mt ribozomech
• polypeptidy: cytochrom B, 7 podjednotek NADH dehydrogenázy, 3 podjednotky cytochromoxidázy, 2 podjednotky ATPázy

Odlišnosti mitochondriálního genomu od jaderného:

• 4 terminální kodony – UAA, UAG, AGA, AGG
• UGA kóduje tryptofan /stop kodon/
• AUA kóduje metionin /isoleucin/

Genetický kód není vždy identický s genetickým kódem jaderné DNA. Většina mitochondriálních proteinů je kódována jadernými geny a do mitochondrií jsou transportovány z cytoplasmy. Mezi mitochondriálním genomem (mtDNA) a jaderným genomem (gDNA) tedy existuje určitá míra interakcí. Např. množství molekul mtDNA je kontrolováno alespoň jedním jaderným genem. mtDNA má zásadní úlohu při zajišťování buněčného dýchání; většina polypeptidů potřebných pro oxidativní fosforylaci je kódována geny jaderné DNA

Mitochondriální genom kóduje všechny rRNA a tRNA, které potřebuje k proteosyntéze, 93% sekvence DNA má kódující charakter a u některých genů se tyto sekvence překrývají.

Geny neobsahují introny! Netvoří komplex s bílkovinami a neobsahuje telomery.

V oblasti D smyčky je uložen počátek replikace H, který je syntetizován podle sekvence L. Počátek replikace L je zpřístupněn až po replikace cca 2/3 dceřiného H řetězce. V oblasti smyčky je uložen promotor pro transkripci obou řetězců.

Transkripce

• začíná v promotoru, pokračuje v opačných směrech  podle obou vláken, vzniká velké množství multigenních transkriptů
• transkripty jsou rozštěpeny za vzniku zralých molekul RNA

Mutace v mitochondriálním genomu

• v každé somatické b jsou tisíce kopií mt genů, nejvíce v bb s vysokými energetickými nároky
• molekuly mtDNA jsou u normálního jedince z 99,9% identické = homoplasmie
• frekvence mutaci v mt genomu je vysoká (10x vyšší než DNA), a pokud se nová mutace rozšíří v populaci mtDNA, jsou výsledkem 2 mt genotypy (event. Více) = heteroplasmie

Mitochondriální choroby

• mutace mtDNA jsou zřejmě způsobeny nedostatkem opravných systémů a možným poškozením mtDNA volnými radikály, které se uvolňují v průběhu oxidativní fosforylace
• mutace mohou vést k některým dědičným onemocněním, které vykazují maternální přenos
• mutace postihují proces oxidativní fosforylace, a proto se projevují ve tkáních citlivých na nedostatek energie
• souvisejí s řadou degenerativních onemocnění např. CNS, svalů, srdeční tkáně, endokrino, ledvin, jater
• řada proteinů mitochondrií je kódována jadernou DNA => defekty struktury a fce mitochondrií mohou být podmíněny i mutacemi jaderné DNA (dědí se Mendelovským způsobem)
• průběh a závažnost onemocnění závisí na řadě faktorů (poměr normálních, mutovaných molekul mtDNA)
• buňka = 100vky mitochondrií = až 10 molekul DNA (v 1 mt)
• homoplasmie = všechny bb jsou buď normální, mutované
• heteroplasmie = normální i mutované molekuly mtDNA
• počet mt onemocnění stále vzrůstá

Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON)

• nejčastější mutací je missence mutace v genu k´dující protein, který katalyzuje přenos NADH na koenzym Q
• onemocnění je vzácné (1 : 50 000)
• vyvíjející se ztráta vidění, oboustranná slepota jako důsledek degenerace optického nervu
• častěji muži před 25. rokem
• heteroplasmie je vzácná, rodokmeny vykazují mt dědičnost