Elementy signální transdukce jako terapeutické cíle v onkologii
Základní charakteristiky transformovaných buněk a vzniku a rozvoje nádoru:
- Schopnost proliferace, snížená potřeba zevní proproliferační stimulace
- Rezistence k apoptóze
- Schopnost invazivního růstu a metastazování
- Únik imunitnímu dohledu
- Schopnost neoangiogeneze
Možnosti léčby nádorů[upravit | editovat zdroj]
Portfolio konceptů arzenálu onkologické léčby
- Chirurgické přístupy
- Radioterapie
- Chemoterapie
- Fotodynamická léčba
- Imunoterapie
- Genová terapie
Klasické chemoterapeutické přístupy lze rozdělit na chemoprevenci, "klasickou" chemoterapii, která různými způsoby potlačuje buněčnou proliferaci, epigenetickou chemoterapii, hormonální léčbu a indukci diferenciace. Řada léků užívaných v těchto oblastech byla nalezena empirickými přístupy. Zastavují proliferaci působením na úrovni transkripce, translace, proteosyntézy nebo vlastního dělení buněk.
Pro racionální přístup k léčbě nádorových onemocnění je třeba znát molekulární podstatu jejich patogeneze a v jejich rámci nalézt použitelné specifické molekulární cíle. Transformované buňky tvoří ve většině nádorů menšinovou populaci, úzce "spolupracující" s buňkami nádorového stromatu (fibroblasty, cévní struktury, buňky imunitního systému). Proto jsou možné terapeutické cíle hledány nejen na úrovni vlastních transformovaných buněk, ale i v rámci komplexního nádorového mikroprostředí, na úrovni nádorových i stromálních buněk a jejich vzájemné komunikaci.
Cílená léčba nádorů[upravit | editovat zdroj]
Koncepčně novou skupinu chemoterapie představuje "cílená léčba" (tzv. "targeted" nebo "designer therapy"). Na rozdíl od "konvenční" chemoterapie, která přes jistou míru preference vůči transformovaným buňkám postihuje ovšem i ostatní proliferující buněčné populace v organismu (buňky kostní dřeně, epitely atd.), je zaměřená na molekuly signálně-transdukčních drah, charakteristických pro patologickou proliferaci nebo rezistenci vůči apoptóze nádorových buněk a na onkogenetické procesy jimi indukované. Ideálním cílem zásahu je nádorová kmenová buňka, která je, na rozdíl od svých diferencovanějších produktů, schopná trvalé sebeobnovy.
Z tohoto pohledu představují možné "zdroje" léčebných cílů molekuly signálních drah uplatňujících se v regulaci:
- Sebeobnovy kmenové buňky
- Inhibitory telomeráz
- Inhibice gama-sekretázy (Signální cesta Notch)
- Inhibice signální cesty Wnt-beta-katenin
- Inhibice signální cesty Sonic Hedgehog
- Proliferace / Buněčného cyklu progenitorů
- Inhibice konstitutivně aktivovaných receptorových tyrosinkináz, např. EGFR, HGFR, IGFR, PDGFR, FGFR
- Inhibice jejich intracelulárních efektorů – nereceptorových tyrosinkináz, např. RAS, JAK, STAT, signální cesta PTEN-AKT
- Strategie zaměřené na transkripční faktor NFkB, inhibicí proteasomů degradujících jeho inhibiční podjednotku
- Apoptózy
- Invaze a metastazování transformovaných buněk
- mAbs proti integrinům
- Inhibitory matrix-metaloproteáz
- Inhibitory receptorových tyrosinkináz (FGFR,VEGFR, PDGFR)
- Inhibice signální dráhy TGF-β
- Nádorové neoangiogeneze
- Zásah do signální dráhy VEGFR
- Aplikace rekombinantních a syntetických antiangiogenních faktorů (endostatin, trombospodin)
Cílové molekuly jsou (nebo v budoucnosti budou) terapeuticky zasahovány:
- Solubilními receptory, snižujícími efektivní koncentraci humorálních signálů
- Monoklonálními protilátkami proti receptorové nebo ATP vázající doméně tyrosinkinázových receptorů (Erbitux, Herceptin atd.)
- Antagonisty (inhibitory tyrosinkináz, např. Iressa, inhibitory matrix-metaloproteáz)
- Antisense oligonukleotidy
- Technikami RNA interference (siRNA) zaměřenými proti expresi signálních molekul
Řada z výše zmíněných konceptů je dosud v úrovni experimentálních studií. Jejich budoucí využitelnost je limitována několika faktory:
- Nádory jsou geneticky heterogenní. Jednak interindividuálně, kdy jedna nozologická jednotka u různých pacientů může mít různé patogenetické mechanismy, ale i v rámci jednoho tumoru, který obsahuje různé buněčné populace, které mohou být léčbou v čase různě selektovány.
- Kromě velmi časného stadia, kdy jedna mutace může představovat "Achillovu patu", a tudíž ideální specifický léčebný cíl ("oncogene/pathway" addiction), je genetická nestabilita nádoru příčinou akumulace mutací vedoucích k podpoře nežádoucího buněčného programu. Transformovaná buňka tak získává výhodu kompenzace terapeutického zásahu na úrovni jedné signální molekuly či jedné dráhy.
- Ačkoliv cílená terapie představuje vysoce selektivní přístup, nadále přetrvává riziko nežádoucích účinků on-target (zásahem do "stejné signalizace" netransformovaných buněk) i off-target (nedokonalou specifitou a tudíž interferencí s jinými molekulami).
Budoucností je individualizovaná léčba, založená na precizní molekulární diagnostice, zaměřená na konkrétního pacienta, nejen nozologickou jednotku, využívající racionální kombinaci molekulárních cílů ("multitargetting"), případně v kombinaci s dalšími léčebnými modalitami (chirurgie, ozařování atd.).
