Zobrazení zdroje stránky Biologie onkogeneze

__TOC__

'''Vznik nádorové tkáně je geneticky podmíněný proces'''. Proliferace nádorových buněk se vymkla geneticky řízené kontrole [[Buněčný cyklus|buněčného dělení]]. Podle aktivity proliferace rozlišujeme dva základní typy nádorů 
* nádory [[benigní]] (nezhoubné),
* [[maligní]] (zhoubné).
 
'''Benigní nádory''' 
* rostou v původním ložisku relativně pomalu,
* nejeví jinou agresivitu,
* zachovávají charakter tkáně, ze které vznikly.

'''Maligní transformace'''
* může postihnout buňky téměř kterékoliv tkáně,
* klonálním namnožením se tvoří maligní nádory s autonomním, často neomezeným růstem,
* Prorůstají z výchozího ložiska do okolí (invazivní růst),
* poškozují strukturu a funkci orgánu,
* uvolněné nádorové buňky jsou přenášeny lymfatickými a krevními cévami do jiných orgánů – '''metastazují'''.

Metastazování je, mimo jiné, podmíněno geneticky získanými změnami aktivity proteolytických [[enzym]]ů a změnou adhezivních molekul buněčného povrchu.

== Angiogeneze ==

[[Soubor:Angiogeneze.svg|náhled|Mechanismus angiogeneze]]

Zásadní vlastností jak primárních nádorů, tak metastáz ve vzdálených orgánech, je '''schopnost indukovat tvorbu vlastního cévního systému – angiogenezi'''. Produkce [[Buněčná signalizace|angiogenních faktorů]] je podporována jak [[gen]]y nádorových buněk, tak aktivací obdobných genů v sousedících nenádorových buňkách. Dochází k proliferaci endoteliálních cévních buněk a nové vaskularizaci. 

Při vzniku nového vaskulárního systému se podílejí například:
* [[(Proto)onkogeny|růstové faktory]],
* VEGF (vascular endothelial growth factor),
* bFGF (basic fibroblast growth factor),
* angiopoetin-1.

U zvětšujícího se nádoru dochází
* v jeho centru k nedostatečnému přívodu kyslíku (hypoxii),
* hypoxie aktivuje geny, jejichž produkty podporují angiogenezu,
* na nové vaskularizaci se též podílí přilehlé '''mikroprostředí''',
** signální molekuly přítomné v mimobuněčné matrix,
** složky [[imunita|imunitního systému]],
** fibroblasty,
** pericyty (stabilizují cévní stěny a mají schopnost kontrakce).

Kooperace mezi těmito složkami vede buď k proliferaci endoteliálních cévních buněk, nebo naopak k inhibici jejich proliferace. Mezi '''inhibitory angiogeneze''' patří například tumor necrosis faktor-beta ('''TNF-β''').

== Délka maligního procesu ==

Závisí na:
* typu nádorového onemocnění,
* vnitřním prostředí jedince,
* podmínkách vnějšího prostředí.

Malignímu stadiu předchází stadium premaligní.
 
== Polygenní princip vzniku nádorového onemocnění ==

Genetickou příčinou maligní transformace jsou:
* změny na molekulární úrovni, kdy vícestupňový proces mění normální buňku na nádorovou.
* Jsou to zejména [[Mutageny a mutageneze|mutace]]:
** [[(Proto)onkogeny|protoonkogenů]];
** [[Tumor supresorové geny|tumor-supresorových genů]];
** [[Mutátorové geny, stabilita buněčného genomu|mutátorových genů]].

Protoonkogeny regulují buněčný růst a diferenciaci buněk. Tumor-supresorové geny zejména usměrňují průběh [[Buněčný cyklus|buněčného cyklu]]. Mutátorové (reparační) geny jsou odpovědné za stabilitu [[genom]]u.

Nádorové bujení může být také podporováno okolní tkání; například zánětem, který je provázen produkcí cytokinů, jejichž nadbytek může přispívat k nádorovému bujení.

Postupná kumulace mutací v několika odlišných genech téže buňky způsobí maligní zvrat buňky. Maligní transformace může být zahájena v jediné buňce a klonálním množením buňky s navršeným počtem mutací (viz dále) dochází ke vzniku nádoru ('''hypotéza klonálního původu nádoru'''; potvrzena pro většinu nádorů). Pro některé typy nádorů jsou známé mutace pro ně specifických genů (marker geny). Kumulace 2–3 mutovaných genů bývá u hematologických malignit; [[karcinom]]y a sarkomy vznikají v důsledku kumulace většího počtu mutací (4–6). 

V současné době bylo potvrzeno<ref>{{Citace
  | typ = článek
  | příjmení1 = Wu
  | jméno1 = Ming
  | příjmení2 = Pastor-Pareja
  | jméno2 = José Carlos
  | příjmení3 = Xu
  | jméno3 = Tian
  | článek = Interaction between Ras(V12) and scribbled clones induces tumour growth and invasion
  | časopis = Nature
  | rok = 2010
  | číslo = 7280
  | svazek = 463
  | strany = 545-8
  | url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2835536/?tool=pubmed
  | issn = 0028-0836 (print), 1476-4687
}}</ref>, že nádor může vzniknout ze dvou odlišných mutantních klonů, kdy k maligní transformaci došlo v buňkách v důsledku odlišných mechanismů za pomoci [[Buněčná signalizace|parakrinní signalizace]] ('''nádor vzniká smísením dvou mutantních buněčných klonů''').
 
Vznik nádorového onemocnění je '''komplexní a většinou dlouhodobý proces'''
* faktory genetické,
* faktory vnějšího prostředí.

Maligní nádory téhož orgánu mohou u různých jedinců vznikat kumulací mutací v odlišných genech.

== Hereditární a sporadický výskyt nádorů ==

* Většina nádorových onemocnění člověka má v populaci náhodný – sporadický výskyt, to znamená, že mutace genů nastaly v somatických buňkách. 
* Frekvence nádorového onemocnění v rodině pak odpovídá populačnímu riziku

Přibližně každý 3. občan v naší republice onemocní některou formou nádoru. Tentýž typ nádorového onemocnění, který se vyskytuje sporadicky, může mít i [[Hereditární nádorové syndromy|hereditární]] výskyt (5 %–10 % nádorových onemocnění).
U hereditárního výskytu se může uplatnit [[genomický imprinting]] (manifestace určitých genů v závislosti, zda byly přeneseny od otce nebo matky).
 
=== Vrozené dispozice vzniku nádorů ===

Zvýšená frekvence mutací protoonkogenů nebo tumor-supresorových genů u některých osob vzniká defekty v genech odpovědných za reparaci poškození DNA. Selhání funkce těchto genů zvyšuje četnost mutací.

[[Ataxia telangiectasia|'''Ataxia telangiectasia''']] – porucha souladu pohybů, zpomalení růstu, neurologické a imunologické poruchy. Četný výskyt leukemií a lymfomů. Extrémní citlivost na Rentgenovo záření; využití rentgenu pro diagnostiku je doporučováno pouze v nezbytných případech.

[[Bloomův syndrom|'''Bloomův syndrom''']] – nízká porodní hmotnost, extrémně malý vzrůst. Typická vyrážka na obličeji, která se zhoršuje vlivem slunečního záření. Disposice ke vzniku maligních nádorů.
 
[[Fanconiho anémie|'''Fanconiho anémie''']] – rozmanité vrozené anomálie skeletu (malá postava, defekty článků prstů, palce), anomálie gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému a úbytek krvinek (pancytopenie). Vysoké riziko vzniku hematologických malignit ([[leukemie]], lymfomy), též malignit gastrointestinálního traktu a ženských pohlavních orgánů.

'''Xeroderma pigmentosum''' – extrémní citlivost na slunění, se kterou souvisí vznik nádorů kůže (karcinomy dlaždicových buněk epitelu, [[melanom]]y) ve velmi časném věku (75 % pacientů má nádory kůže do osmého roku života).

== Stárnutí organismu a výskyt nádorů ==

Většina nádorových onemocnění bývá diagnostikována v pokročilejším věku jedince (např. nádory tlustého střeva a konečníku, nádory prsu, nádory prostaty). 
Existují však i určité typy nádorů se specifickým výskytem v dětském věku a u mladších jedinců (např. [[retinoblastom]], [[Wilmsův tumor|Wilmsův nádor ledvin]], leukemie, lymfomy).

Vyšší procento výskytu maligních nádorů u stárnoucích jedinců souvisí s endogenními příčinami, které provázejí stárnutí. Z tohoto hlediska mohou být nádory považovány za geneticky podmíněné onemocnění starých buněk, ve kterých došlo k akumulaci mutací během procesu stárnutí. Frekvenci mutací ovlivňuje jak kvalita životního prostředí, tak endogenní poškození [[DNA]] (např. chyby při replikaci DNA). '''Pravděpodobnost vzniku mutací s věkem stoupá a [[Reparační mechanismy organismu a jejich genetická kontrola|schopnost chyby opravit]] klesá'''.

'''Vyšší frekvence''' výskytu nádorových onemocnění u starších jedinců může být způsobena '''zkrácením telomer'''. Eroze [[Telomery a telomerasa|telomer]] jaderných chromosomů somatických buněk může vyvolat změny struktury nebo počtu [[chromosom]]ů, které vedou buď ke geneticky [[apoptóza|programované buněčné smrti]], anebo mohou být příčinou maligní transformace. 

U starších jedinců dochází ke zvýšenému '''poškození DNA volnými kyslíkovými radikály'''. V průběhu chronologického stárnutí klesá aktivita superoxiddismutasy (podílí se na reakci s volnými kyslíkovými radikály) a následkem toho se [[volné radikály]] rozkládají pomaleji. Konečným důsledkem je urychlení degenerativních změn v tkáních.

== Imunitní systém a nádorová onemocnění ==

Imunitní systém jedince může v počátečním stadiu nádorového onemocnění '''rozpoznat a eliminovat transformované buňky''', které mají odlišné antigenní determinanty oproti normálním buňkám. V protinádorové imunitě se zejména uplatňuje '''imunita zprostředkovaná [[T-lymfocyty]]'''. Protinádorovou aktivitu vykazují některé '''cytokiny'''; např. interleukiny, interferony, nádory nekrotizující faktor (TNF alfa, TNF beta). V protinádorové reakci se významně podílejí NK buňky (přirození zabíječi) a kategorie buněk zvaná LAK (heterogenní populace lymfokiny aktivovaných buněk). '''Aktivita NK i LAK buněk''' není vázána na přítomnost molekul [[HLA|MHC]]. NK buňky reagují bezprostředně, jsou prvním přirozeným obranným systémem v časných stadiích růstu nádoru.
{{Netisknout|
<noinclude>
== Odkazy ==
=== Související články ===
*[[(Proto)onkogeny]]
*[[Tumor supresorové geny]]
*[[Mutatorové geny, stabilita buněčného genomu]]
*[[Buněčná signalizace]]  
*[[Mutageny a mutageneze]]
*[[Chromozomové aberace v etiologii neoplázií]]
*[[Telomery a telomerasa]]
*[[Reparační mechanismy organismu a jejich genetická kontrola|Reparační mechanismy nukleových kyselin]]
*[[Molekulárně-biologická diagnostika v onkologii]]
*[[Molekulární mechanizmy neovaskularizace]]
*[[Nádorové mikroprostředí]]

== Reference ==
<references />
</noinclude>
}}

[[Kategorie:Biologie]]
[[Kategorie:Genetika]]
[[Kategorie:Vnitřní lékařství]]
[[Kategorie:Chirurgie]]
[[Kategorie:Patofyziologie]]