Poruchy pohlavní diferenciace a pohlavního zrání
Pohlavní vývoj je kaskádou dějů, které zahrnují gonadální determinaci, gonadální diferenciaci, vývoj vnitřního a zevního genitálu, vývoj mužského či ženského fenotypu a sekundárních pohlavních znaků v pubertě. Nadstavbou je psychosexuální vývoj, který zahrnuje pohlavní identitu, pohlavní roli a sexuální orientaci.[1]
Porucha sexuálního vývoje (disorders of sex development, DSD) je vrozený stav s atypickými chromosomy nebo s atypickým somatickým pohlavním vývojem.[1] Jedinci s poruchami sexuálního vývoje mají častěji i další vrozené malformace.[2]
Sexuální vývoj[upravit | editovat zdroj]
- Prenatální sexuální vývoj: z indiferentního základu se vyvine fétus a novorozenec s určeným pohlavím;
- řízen výhradně androgeny – bez androgenů se vyvíjí pohlaví ženské, pod vlivem androgenů pohlaví mužské → u chlapců je nutný vznik testes, schopnost syntézy testikulárních androgenů a vnímavost periferních tkání na androgeny;
- Postnatální sexuální zrání: probíhá především v období puberty;
Fyziologie sexuálního vývoje[upravit | editovat zdroj]
- nejprve se vyvíjí pronefros (společný základ pro gonádu a ledvinu) a dva nefritické vývody – Wolffův a Müllerův;
- postupně se odděluje základ pro ledvinu (metanefros) a nediferencovaný pohlavní hřeben (mezonefros);
- determinaci gonády ovlivňuje genová exprese a transkripční faktory – některé ovlivňují i časný vývoj jiných systémů;
- mužský pohlavní vývoj:
- začíná vývojem gonády ve varle – pod vlivem transkripčních faktorů (SRY, SOX-9, SF-1, WT-1);
- Leydigovy buňky v embryonální/fetální testikulární tkáni tvoří testosteron;
- testosteron stimuluje vývoj Wolffových vývodů (mužské vnitřní pohlavní ústrojí) a ovlivňuje sestup varlat do skrota;
- testosteron se v periferních tkáních metabolizuje na dihydrotestosteron (DHT) = hlavní aktivní androgen nutný pro vývoj mužského zevního genitálu (první trimestr gravidity);
- pohlavní hrbolek → penis; splývající pohlavní valy → skrotum; pohlavní kanálek → uretra;
- Sertoliho buňky ve varlatech tvoří v období nitroděložního vývoje antimülleriánský hormon (AMH) → inhibuje mülleriánské vývody;
- pokud chybí Sertoliho buňky → ↓AMH → vzniká děloha, vejcovody a horní část pochvy;
- pokud chybí Leydigovy buňky → ↓testosteron → zevní genitál se virilizuje nedostatečně nebo vůbec; vyústění uretry je hypospadické nebo uretra ústí v urogenitálním sinu;
- pokud je zcela porušená citlivost tkání na androgeny (porucha androgenního receptoru) → vyvíjí se ženský zevní genitál (klitoris, labia, krátká slepě zakončená pochva);
- pokud je pouze částečně porušená citlivost tkání na androgeny → vyvíjí se obojetný genitál (nejmírnější forma: hypospadie).
- ženský pohlavní vývoj:
- nevyžaduje přítomnost ženských gonád → může proběhnout i u geneticky mužských jedinců (při poruše tvorby testosteronu nebo při úplné necitlivosti k testosteronu, DHT a při poruše tvorby AMH).[2]
Klasifikace poruch sexuálního vývoje (DSD)[upravit | editovat zdroj]
- 46,XY DSD: jedinci s poruchami pohlavního vývoje, mužskými pohlavními chromosomy a mužskými gonádami;
- 46,XX DSD: jedinci s poruchami pohlavního vývoje, ženskými pohlavními chromosomy a ženskými gonádami;
- ovotestikulární DSD: jedinci s poruchami pohlavního vývoje, ženskými i mužskými pohlavními chromosomy a přítomností ovariální i testikulární tkáně;
- sex reversal: 46,XX testikulární DSD nebo 46,XY kompletní dysgeneze gonád.[1][2]
Chromozomální DSD[upravit | editovat zdroj]
- 45,X0 (Turnerův syndrom a jeho varianty)
- 47,XXY (Klinefelterův syndrom a jeho varianty)
- 45,X/46,XY (smíšená gonadální dysgeneze, ovotestikulární DSD)
- 46,XX/46,XY (chimerická, ovotestikulární DSD)
46,XY DSD[upravit | editovat zdroj]
- Poruchy gonadálního (testikulárního) vývoje:
- kompletní gonadální dysgeneze (Swyerův syndrom)
- parciální gonadální dysgeneze
- gonadální regrese
- ovotestikulární DSD
- Poruchy tvorby nebo funkce androgenů:
- poruchy syntézy androgenů (mutace LH receptoru –hypoplázie/aplázie Leydigových buněk, Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom, mutace StAR, mutace 17-hydroxysteroid dehydrogenázy, deficit 5αreduktázy,…)
- rezistence na androgeny – kompletní nebo částečná (CAIS, PAIS)
- poruchy anti-Müllerického hormonu a jeho receptoru (syndrom perzistujícího Müllerova duktu)
- izolovaná hypospadie, kryptorchismus,…
46,XX DSD[upravit | editovat zdroj]
- Poruchy gonadálního (ovariálního) vývoje
- ovotestikulární DSD
- testikulární DSD (SRY+, duplikát SOX9)
- gonadální dysgeneze
- Nadbytek androgenů
- fetální (nedostatek 21-hydroxylázy, 11β-hydroxylázy,…)
- fetoplacentární (nedostatek aromatázy, P450 reduktázy)
- maternální (luteom, exogenně)
- Jiné (kloakální anomálie, vaginální atrézie, MURCS – Müllerické, renální, cervikotorakální abnormality,…).
Vyšetření[upravit | editovat zdroj]
- anamnéza (zejm. prenatální a perinatální období, rodinná anamnéza);
- somatické vyšetření – vzhled zevního genitálu a stupeň dosaženého pohlavního vývoje;
- karyotyp, popř. molekulárně-genetické vyšetření;
- USG břicha a malé pánve, popř. MR;
- hormonální vyšetření: testosteron, dihydrotestosteron, 17-OH progesteron, další adrenální steroidy, estradiol, FSH, LH, prolaktin, SHBG;
- hormonální zátěžové testy: test s podáním gonadotropin-releasing hormonu GnRH, test s podáním lidského choriového gonadotropinu hCG, event. ACTH stimulační či supresní test s dexamethasonem;
- biopsie gonád – dysgeneze gonád, pravý hermafroditismus.[2]
Terapie[upravit | editovat zdroj]
- substituce pohlavních hormonů → indukce puberty, udržení feminizace/virilizace;
- enzymový defekt s poruchou adrenální steroidogeneze → cílená léčba kostikosteroidy;
- nádory → onkologická léčba;
- chirurgická úprava genitálu: feminizující genitoplastika u dívek s virilizací genitálu; virilizace je obtížná;
- změna pohlaví optimálně do 2 let věku, úprava záznamů v matrice.[2]
46,XX DSD (ženský pseudohermafroditismus)[upravit | editovat zdroj]
- Jedinec má karyotyp 46XX, normální ovaria, vyvinuté struktury Müllerových vývodů a virilizovaný zevní genitál;
- virilizace může být od pouhého zvětšení klitorisu přes splývání labií až po úplný vývoj zevního genitálu, fenotyp závisí na době, kdy došlo k vzestupu androgenů v cirkulací (nadměrná endogenní či mateřská produkce, exogenní zdroj).
Stupeň virilizace genitálu vyjadřujeme podle Pradera od 1 (normální ženský genitál) do 5 (normální mužský genitál).
Virilizace fetálními androgeny[upravit | editovat zdroj]
- Nejčastěji na podkladě kongenitální adrenální hyperplazie při snížení tvorby 21-hydroxylázy, 11β-hydroxylázy nebo 3β-hydroxysteroiddehydrogenázy (recesivně přenášené defekty syntézy kortizolu);
- hladina kortizolu je snížená, vlivem zpětné vazby stoupá hladina ACTH a s ním i androgeny.
- Nejčastější je deficit 21-hydroxylázy (nedostatečná tvorba kortizolu)
- Klasická forma
- cave: dochází i k poklesu mineralokortikoidů (minerálový rozvrat);
- rozvíjí se 5.–15. den po narození;
- klinický obraz: zvracení, neprospívání, dehydratace, metabolický rozvrat
- u dívek s virilizací obvykle CAH neunikne pozornosti hned po narození, u chlapců může být dg obtížnější (riziko úmrtí na metabolický rozvrat);
- laboratorně je zvýšené ACTH, 17α-hydroxyprogesteron a další androgeny, kortizol je nízký (+ hypoglykemie), při deficitu mineralokortikoidů je snížený aldosteron, zvýšený renin, hyponatrémie a hyperkalémie;
- cave: diagnostika musí být při podezření na CAH neodkladná.
- Neklasická forma
- Mírnější varianta enzymatického defektu;
- novorozenecký genitál není virilizovaný;
- projevy nadbytku androgenů: pubertas praecox, akné, hirsutismus.
- Deficit 11B-hydroxylázy
- Projevuje se maskulinizací novorozeneckého genitálu dívek;
- může dojít i k minerálovému rozvratu;
- část pacientů má hyperternzi.
- Deficit 3B-hydroxysteroid dehydrogenázy
- Částečná virilizace genitálu geneticky ženského jedince;
- může být minerálový rozvrat;
- typický je vzestup 17α-hydroxypregnenolonu;
- parciální forma se projevuje jako mírný hyperandrogenismus v adolescenci.
Nárůst fetálních androgenů může být způsoben fetálním adrenálním adenomem, nodulární adrenální hyperplazií nebo perzistentní fetální zónou nadledvin u nedonošenců.
Virilizace mateřskými androgeny a iatrogenní příčiny[upravit | editovat zdroj]
- Může být způsobena androgeny produkovanými ovariálními či adrenálními tumory matky;
- iatrogenní postižení – exogenní příčina;
- při odstranění příčiny virilizace neprogreduje;
- porucha konverze androgenů na estrogeny (placentární aromatáza) způsobí u matky projevy hyperandrogenismu (akné, hirsutismus), u ženského plodu dochází k virilizaci.
46,XY DSD (mužský pseudohermafroditismus)[upravit | editovat zdroj]
- Výsledek poruchy normálního pohlavního vývoje u geneticky mužských jedinců s karyotypem 46XY a mužskými gonádami;
- široké spektrum anomálií od kompletního ženského genitálu k mužskému genitálu s mikropenisem či perineální hypospadie;
- porucha může být inhibiční (perzistence Müllerových vývodů při poruše tvorby faktoru inhibující vývoj Müllerova vývodu) nebo stimulační (porucha syntézy testosteronu nebo dihydrotestosteronu), dále může být porucha citlivosti k androgenům.
Poruchy testikulárního vývoje[upravit | editovat zdroj]
- Dysgeneze gonád spojená s poruchou vývoje genitálu a porucha nástupu a průběhu puberty.
- XY kompletní gonadální dysgeneze (Swyerův syndrom)
- Obě gonády jsou pruhovité bez germinativních struktur;
- ženský fenotyp, karyotyp 46XY, spontánní vývoj nenastává;
- porucha je diagnostikována až v pubertě.
- Smíšená gonadální dysgeneze
- Na jedné straně intraabdominálně testis;
- na druhé straně pruhovitá gonáda s přítomností struktur Müllerových vývodů;
- různý stupeň maskulinizace;
- karyotypy 45X0, 46XY i jiné varianty mozaicizmu s abnormalitami Y chromozomu.
- Dysgenetický mužský pseudohermafroditismus
- Heterogenní skupina s oboustranou dysgenezí gonád, perzistujícím Müllerovým duktem, kryptorchismem a nedostatečnou virilizací;
- pro riziko malignizace provádíme gonadektomii.
Poruchy biosyntézy a metabolizmu androgenů[upravit | editovat zdroj]
- Hypoplazie Leydigových buněk
- Porucha tvorby testosteronu;
- ženský fenotyp, nevyvíjí se Müllerovy vývody;
- inhibiční mutace šesté transmembránové domény receptrou pro LH.
- Vrozená porucha biosyntézy testosteronu
- Porušení diferenciace Wolfových duktů, neúplná virilizace zevního genitálu, Müllerovy vývody se netvoří;
- při nejtěžším postižení má jedinec ženský fenotyp;
- enzymové defekty často spojeny s poruchou tvorby adrenálních steroidů (kongenitální lipoidní adrenální hyperplazie);
- porucha tvorby všech nadledvinových steroidů;
- různý stupeň feminizace až ženský fenotyp a těžký minerálový rozvrat:
- I. deficit 17α-hydroxylázy;
- II. deficit 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy;
- III. deficit 17β-hydroxysteroid dehydrogenázy;
- IV. deficit 5α-reduktázy.
Necitlivost k androgenům[upravit | editovat zdroj]
- Kompletní androgenní rezistence (testikulární feminizace) − ženský genitál s krátkou slepě zakončenou vagínou, pubické ochlupení je řídké nebo zcela chybí.
- Parciální androgenní rezistence − různý stupeň virilizace.
Ovotestikulární DSD (hermafroditismus verus)[upravit | editovat zdroj]
- Přítomnost ovariální i testikulární tkáně u jedince s obojetným genitálem (různé kombinace ovarium, testes, ovotestes);
Sex reversal[upravit | editovat zdroj]
- XX muži − zvláštní skupina, není obojetný genitál, v pubertě se vyvíjí gynekomastie, lze prokázat částečný deficit tvorby testosteronu a spermiogeneze.[3]
Odkazy[upravit | editovat zdroj]
Související články[upravit | editovat zdroj]
- Testikulárna feminizácia
- Vývoj močopohlavního systému • Endokrinní onemocnění gonád • Psychofyziologie lidské sexuality • Poruchy pohlavní identity • Transsexualita
- Puberta • Pubertas praecox • Pubertas tarda
Reference[upravit | editovat zdroj]
- ↑ a b c LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Praktická pediatrie : Obvyklé diagnostické a léčebné postupy na Pediatrické klinice v Motole. 1. vydání. Galén, 2008. 189 s. s. 153-158. ISBN 978-80-7262-578-9.
- ↑ a b c d e f LEBL, J, J JANDA a P POHUNEK, et al. Klinická pediatrie. 1. vydání. Galén, 2012. 698 s. s. 203-207. ISBN 978-80-7262-772-1.
- ↑ Šnajderová Marta, Vavřinec Jan: Poruchy sexuální diferenciace a sexuálního vývoje z pohledu dětského endokrinologa, 09.02.2010, on-line: http://www.cssmweb.cz/news/poruchy-sexualni-diferenciace-a-sexualniho-vyvoje-z-pohledu-detskeho-endokrynologa/