Molekulární mechanismy metastazování
Metastatická iniciace[upravit | editovat zdroj]
Jednotlivé tkáně jsou mezi sebou odděleny dvěma typy extracelulární matrix (bazálními membránami, intersticiální pojivovou tkání). Zde se nachází kolageny, glykoproteiny (lamininy, fibronektiny) a proteoglykany. V této matrix se také nacházejí regulační proteiny a růstové faktory. Vazba epitelových buněk k laminu bazálních membrán a kolagenům polarizovaným k bazálním povrchům je zprostředkována pomocí transmembránových integrinů. Za normálních okolností jsou exprimovány geny, jejichž produkty jsou integriny podílející se na adhezi a klidovém diferenciovaném stavu buněk. Při vzniku nádorového onemocnění jsou tyto geny potlačeny a dochází k aktivaci jiných genů, které exprimují integriny podporující proliferaci a migraci. Kromě toho se také integriny podílejí na signalizaci směrem do buněk i z buněk do extracelulární matrix.
Invaze nádorových buněk[upravit | editovat zdroj]
Aby mohlo dojít ke vzniku nádorového subklonu (metastázy), musí nádorové buňky překonat několik bariér. U nádorů epitelového původu dochází k rozrušení bazální membrány, průniku přes intersticium, následnému rozrušení bazální membrány cév a průniku přes endotel do cirkulace. Tyto kroky ale v obráceném pořadí vykonávají nádorové buňky v místě počátečního metastatického rozsevu.
K invazi je třeba:
1) Uvolnění nádorových buněk ze vzájemných vazeb a odloučení se od bazální membrány
- Mutace genu pro kadherin, který zprostředkovává mezibuněčné spoje.
- Změna v expresi jiných integrinů (viz výše).
2) Degradace extracelulární matrix a vazba na nové složky extracelulární matrix
- Proteolytické složky (metaloproteinázy, katepsiny, urokináza) jsou produkovány přímo nádorovými buňkami, anebo dochází k jejich tvorbě v místě zánětu kolem nádoru po indukci od nádorových buněk (tvoří je zánětlivé buňky a fibroblasty).
- V extracelulární matrix se nacházejí růstové faktory, které jsou při degradaci ECM uvolňovány a podporují růst, chemotaxi a neovaskularizaci nádorových buněk. Stejnou funkci mají také štěpné produkty kolagenu a proteoglykanů.
- Na proteolýzu matrix mají vliv i molekuly s inhibičními mechanismy (inhibitory metaloproteináz, serpiny, cystatiny). Jejich hladina však není tak vysoká a fyziologická rovnováha je posunuta směrem k degradaci ECM.
3) Migrace nádorových buněk
- Nejvýznamnější složkou nádorových buněk jsou jejich cytoplazmatické výběžky – invadopodie, které mají vliv na průchod extracelulární matrix. Mohou způsobit změnu adhezivních molekul, obsahují některé proteinázy a podílí se na migraci.
- K invazi nádorových buněk do ECM může dojít třemi způsoby:
- převzetím podoby mesenchymových buněk,
- pomocí pseudopodií (ameboidní migrace – stejná jako když prostupují leukocyty přes cévní řečiště),
- pokud si nádorové buňky zachovají své mezibuněčné spoje, přestupují ve svazcích.
Intravazace nádorových buněk a jejich pohyb v cévním řečišti[upravit | editovat zdroj]
Při invazi nádorových buněk do cév (intravazace) se uplatňují stejné mechanismy jako při vstupu přes bazální membránu
epitelu. Mnohem lépe pronikají nádorové buňky do cév, které se vytvoří v místě primárního nádoru de novo.
Tyto cévy mají nedokonale vytvořené endoteliální spoje.
Do cévního řečiště mohou vstoupit nádorové buňky jednotlivě nebo i ve skupinách. Jejich pohyb je pasivní, mohou se pohybovat i povalováním po stěnách endotelu.
Na odklízení v cévním řečišti se podílejí mechanismy imunitní odpovědi
(NK buňky, monocyty). Velký vliv mají i fyzikální vlastnosti krve (hydrostatický tlak, který může porušit stěnu nádorových buněk). Pokud se nádorové buňky pohybují v cévním řečišti jako mikroemboly (společně s leukocyty, destičkami, fibrinem), mají mnohem větší šanci na přežití, než kdyby se pohybovaly samy.
Kolonizace nádorových buněk v místech vzdálených od primárního nádoru[upravit | editovat zdroj]
V kapilárách cévního řečiště může dojít k zastavení nádorových buněk pro jejich velikost. Nádorové buňky mohou mít až dvakrát větší průměr, než je průměr kapilár. Kromě toho dochází také k adherenci nádorových buněk v místech mezibuněčných spojů endotelu. Po jejich navázání a retrakci může dojít k apoptóze, která byla indukovaná ztrátou adheze ke stromatu nebo nepřiměřenou reakcí mezi stromatem a buňkou. Takovému stavu říkáme anoikis. Na antimetastatickém působení se podílí také endotel, který může produkovat oxid dusnatý indukující smrt nádorových buněk.
Jen nepatrná část nádorových buněk, které se nacházely v cévním řečišti, se nakonec uchytí v metastatickém ložisku. Kromě schopnosti přežít přesun přes cévní řečiště hrají významnou roli i růstové faktory nacházející se v místě vznikající metastázy. Některé tkáně a orgány nedovolují růst metastatického klonu. Sem řadíme například: slezinu, kosterní a srdeční svalovinu. Metastázy se zde vyskytují až u nejagresivnějších nádorů (malobuněčný plicní karcinom). V neposlední řadě také nesmíme zapomenout zmínit schopnost indukovat novotvorbu cév nádorovými tkáněmi.
Odkazy[upravit | editovat zdroj]
Související články[upravit | editovat zdroj]
Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]
- POVÝŠIL, Ctibor a Ivo ŠTEINER, et al. Obecná patologie. 1. vydání. Praha : Galén, 2011. 290 s. ISBN 978-80-7262-773-8.