Dědičné metabolické poruchy/Léčba onemocnění způsobených poruchami metabolismu aminokyselin a sacharidů
Léčba DMP způsobených poruchami metabolismu AMK a sacharidů
V současné době známo asi 850 metabolických onemocnění, z nich léčitelných nebo dietou ovlivnitelných je cca 70. (dle přednášky léčitelná 1/3 všech DMP). Většinou AR, méně GR, vzácně AD dědičnost.
Léčebné postupy:
- Snížení množství nahromaděného substrátu = dieta nebo inhibice metabolické cesty na úrovni nějakého enzymu;
- náhrada chybějícího produktu – hlavně u poruch beta oxidace mastných kyselin;
- snížení toxického vlivu metabolitů;
- stimulace zbytkové aktivity enzymů;
- nahrazení chybějícího enzymu.
Tam, kde není léčba možná, je snaha alespoň mírnit projevy onemocnění a přidružené komplikace. Hlavní snahou je diagnostika na genové úrovni, s možností predikce a genetického poradenství v rodině. Léčba je velmi nákladná, pohybuje se v řádech statisíců až milionů korun (například PKU 250 000 Kč/pacient/rok, tyrosinémie 1 000 000 Kč/pacient/rok).
- Snížení množství nahromaděného substrátu.
- Dieta je založená na omezeném přívodu dané nestravitelné AMK a potravinových doplňcích, jako jsou směsi aminokyselin, vitaminů, minerálů. Dietu lze uplatnit jen tehdy, není-li AMK syntetizována v organismu.
- Inhibice metabolické cesty na úrovni nějakého enzymu:
- Tyrosinémie I. typu – deficit fumarylacetoacetasy;
- léčba nitisonem – blokuje přeměnu hydroxyfenylpyruvátu na homogentisát.
- Tyrosinémie I. typu – deficit fumarylacetoacetasy;
- Náhrada chybějícího produktu – hlavně u poruch beta oxidace MK.
- Produkt může příznivě ovlivnit klinický průběh, např. podání sacharidů u glykogenóz (GSD), argininu nebo citrulinu u poruch cyklu močoviny nebo tyrosinu u PKU.
- Snížení toxicity – org. acidurie, syndrom javorového sirupu.
- Hemodialýza, hemofiltrace;
- výměnná transfúze u novorozenců – přes pupečník odebrat část krve a doplnit objem dárcovskou;
- peritoneální dialýza;
- odstranění toxické látky jinou metabolickou cestou.
- Např. isovalerová acidurie – vazba na glycin a odchod z organismu jako isovalerylglycin.
- Stimulace zbytkové aktivity enzymů – farmakologické chaperony.
- Fáze klinického testování – jak zabránit degradaci špatně sbalených enzymů, přestože mají zbytkovou aktivitu (i ta může příznivě ovlivnit průběh onemocnění).
- Náhrada deficitního enzymu;
- transplantace orgánů – játra – glykogenózy, org. acidurie × vysoká mortalita;
- podávání enzymů využitím endocytózy;
- Gaucherova nemoc – dodávání glukocerebrosidasy (vazba přes M6PR na mikrofázích) × vysoké náklady, neprochází přes hematoencefalickou bariéru, tzn. neovlivní poruchy CNS;
- genová terapie – fáze výzkumu.
Poruchy metabolizmu aminokyselin[upravit | editovat zdroj]
Fenylketonurie[upravit | editovat zdroj]
- 1:6 000;
- deficit fenylalaninhydroxylázy;
- hromadění fenylalaninu v organismu vede k poruchám CNS (mentální retardace, demence…);
- léčba: nízkobílkovinná dieta – kombinace bezlepkové, bezlaktózové a nízkobílkovinné diety;
- zamezit konzumaci masa, mléka, obilnin (tzn. jídel z mouky), cereálií, ořechů, luštěnin, většiny druhů ovoce a zeleniny a umělého sladidla aspartamu;
- pacienti mohou jíst potraviny ze speciálních prodejen, med, rostlinné a živočišné tuky (máslo, sádlo) a přesně odvážené dávky ovoce a zeleniny;
- přísným dodržením diety lze odvrátit mentální retardaci a zajistit tak jedinci normální život – dieta je celoživotní (i když se soudí, že ve vyšším věku již vysoké hladiny fenylalaninu mozek nepoškozují).
Homocystinurie[upravit | editovat zdroj]
- 1:83 000, dle některých autorů až 1:15 000.
- Porucha cystathion-beta-syntázy (buď porucha aktivity nebo deficit).
- Porucha přeměny methioninu na cystein, hromadění cysteinu a homocysteinu v organismu.
- Zvláštní formou je tzv. remetylační forma, kdy nedochází ke zpětné přeměně homocysteinu na methionin. Tato forma je vzácnější, ale i vážnější.
- Homocystein toxicky působí na CNS, skelet, oči a cévní endotel.
- Snahou terapie je snížit koncentraci homocysteinu a optimalizovat hladinu methioninu.
- Dvě cesty:
- část pacientů dobře reaguje na kombinaci podávání vysokých dávek vitaminu B6 (až několik set miligramů za den) a kyseliny folové (5–10 mg/den), ale reakce na léčbu se může projevit až za několik týdnů;
- druhým způsobem terapie je nízkobílkovinná dieta se sníženým obsahem methioninu a syntetické doplňky esenciálních AMK.
- Zakázané potraviny[1]:
- všechny druhy masa (kuřecí, drůbeží, vepřové, hovězí, zvěřina, ryby…), vnitřnosti, uzeniny, salámy, šunka, tlačenky, jitrnice, masové konzervy a jakékoli jiné masné a rybí výrobky;
- tvrdé sýry, tavené sýry, nízkotučný tvaroh i jiné nízkotučné mléčné výrobky;
- vejce jako samostatný pokrm;
- luštěniny – všechny druhy (fazole, čočka, hrách, sója…);
- ořechy, mandle.
- Zakázané potraviny[1]:
- Při neuspokojivých výsledcích diety je možno podat betain, který také snižuje koncentraci homocysteinu v těle (dospělí 6–9 g/den) – pomáhá jeho demethylaci na methionin.
- Úspěch léčby závisí především na včasné diagnostice choroby a zavedení diety – sníží se tím míra mentální retardace, pozdější nástup dislokace čočky, omezení počtu a rozsahu křečí a riziko tromboembolie.
Tyrosinémie typ I[upravit | editovat zdroj]
V organismu se hromadí nejen tyrosin (lze najít zvýšené hodnoty v krvi), ale i metabolity jeho přeměny (hlavně sukcinylaceton – zvýšené hodnoty v moči). Působí toxicky především na játra a buňky ledvinných tubulů. Typy II a III jsou vzácnější a jejich příznaky mírnější.
- 1:100 000.
- Porucha aktivity fumarylacetoacetát hydrolázy (FAH).
- Subtypy dle manifestace
- akutní – do 6. měsíce věku;
- subakutní – mezi 6. měsícem a 1. rokem;
- chronický – po 1. roce;
- Léčba
- Založená na nízkobílkovinné dietě a doplňcích esenciálních aminokyselinách bez fenylalaninu a tyrosinu.
- Je snaha udržovat hodnoty tyrosinu v krvi dětí na 250–500 µmol/l, podle toho se pak stanoví množství povolených bílkovin v potravě a k tomu množství preparátu.
- Dále je důležité monitorovat hladiny karnitinu a vápníku a případně je také dodávat.
- Podávání nitisonu (Orfadin) – zvýšil přežívání ze dvou let na pět let (pozdější rozvoj hepatocelulárního karcinomu).
- Zamezuje degradaci tyrosinu (je inhibitorem 4-hydroxyfenylpyruvátdioxygenázy).
- Úspěšná je transplantace jater.
Organické acidurie[upravit | editovat zdroj]
Většinou se jedná o poruchy některého z enzymů v katabolismu větvených aminokyselin (leucin, isoleucin, valin), což vede ke zvýšenému vylučování karboxylových kyselin v moči. Společnými příznaky jsou toxické poškození mozku, pozitivita ketolátek, acidóza a hypoglykémie. Tato onemocnění jsou autosomálně recesvně dědičná.
- Leucinóza (syndrom javorového sirupu); (1:20 000 - 50 000) - zápach a barva moči připomínají javorový sirup.
- Isovalerová acidurie; (1:50 000) – moč zapáchá jako myšina.
- Methylmalonová acidurie; (1:50 000).
- Propionová acidurie; (1:100 000).
- Glutarová acidurie I. typu; (1:100 000). Především je porušen metabolismus lysinu a tryptofanu.
- Léčba
- Akutní léčba: snaha o kompenzaci akutního stavu – infuze glukózy.
- Dialýza a výměnná transfuze krve pro odstranění nadbytku ketolátek a podobně.
- Celoživotní dieta se sníženým obsahem bílkovin a doplňky esenciálních aminokyselin.
- Suplementace L-karnitinu a u isovalerové acidurie i L-glycinu.
- Část pacientů pozitivně reaguje na podávání OH-kobalaminu a doporučuje se i metronidazol (omezuje růst střevních bakterií a zamezuje tak produkci propionové kyseliny, z které metabolickou přeměnou vzniká methylmalonová kyselina).
- Prognóza se liší i u jednotlivých typů a závisí na včasné diagnostice.
- I přes včasnou léčbu nemá 10–30 % pacientů dobré vyhlídky.
- Například pacienti s leucinózou žijí většinou normální život s občasnými stavy metabolické dekompenzace, ale většinou u nich pozorujeme nižší inteligenci než u vrstevníků
- U pacientů s methylmalonovou aciduríí je prognóza špatná.
Poruchy cyklu močoviny[upravit | editovat zdroj]
Nejčastější poruchou v močovinovém cyklu je X-vázaný deficit OTC (ornithintraskarbamoylázy), která se uplatňuje při přeměně karbamoylfosfátu na citrulin (viz cyklus močoviny).
- Spojeny s výskytem hyperamonémie a v počátcích s respirační alkalózou.
- Rozvoj možný v každém věku, největší riziko je u novorozenců a kojenců.
- Příznaky: zvracení, letargie, těžká neurologická postižení způsobená toxickými hladinami amoniaku v plazmě (>400 μmol/L).
- Amoniak zvyšuje transport některých látek přes hematoencefalickou bariéru (např. tryptofan).
- Léčba
- Nízkobílkovinná dieta;
- potravinové směsi esenciálních aminokyselin;
- snaha odstranit přebytečný dusík jinými metabolickými cestami – podávání benzoátu sodného (konjuguje s glycinem na hipurát, který se rychle vylučuje), fenylacetátu nebo fenylbutyrátu (fenylacetát konjuguje s glutaminem na fenylglutamin, který je opět vyloučen močí; na 1 mol benzoátu 1 mol dusíku, na 1 mol fenylacetátu 2 moly dusíku);
- snaha udržet hladiny amoniaku v normě a přitom zajistit dostatek bílkovin pro normální rozvoj.
- Prognóza
- I přes agresivní léčbu je velmi špatná, nepřímo úměrná věku při rozvoji choroby.
Poruchy metabolizmu sacharidů a jejich léčba[upravit | editovat zdroj]
Galaktosémie[upravit | editovat zdroj]
- 1:40 000–60 000.
- Porucha aktivity galaktóza-1-P-uridyltransferázy (GALT).
- V organismu se hromadí galaktóza-1-P – metabolizuje se náhradní cestou na galaktitol, který je detekován v moči.
- Obě tyto látky působí toxicky na játra, mozek, ledviny a oční čočku.
- Léčba: bezlaktózová a nízkogalaktózová dieta (nestačí bezmléčná dieta).
- Přítomnost galaktózy je v těchto potravinách:
- ovoce a některé obiloviny, zelenina (kapusta, květák, řepa, růžičková kapusta, zelí, rajčata) a luštěniny (hrách, sója, fazole, čočka); dále je nutno vyloučit z jídelníčku kakao, čokoládu, smetanové zmrzliny, mandle, ořechy, skořici.
- Galaktózu však dietou nelze vyloučit zcela.
- Je třeba kontrolovat i některé léky a vitaminové doplňky, protože galaktóza bývá jejich součástí.
- Přesto nemusí být dlouhodobá prognóza zcela příznivá, v těle může docházet k vlastní syntéze galaktózy z glukózy („self intoxication), intrauterinnímu přenosu placentární krví.
- I přes dodržování diety tak sledujeme poruchy řeči, mentální retardaci, poruchy orientace v prostoru a u dívek v dospívání periferní ovariální selhání (typ hypogonadismu).
Poruchy metabolizmu fruktózy[upravit | editovat zdroj]
- Hereditární intolerance fruktózy.
- Jedná se o deficit aldolázy B (fruktóza-1,6-bifosfát aldoláza) – štěpí fruktózu-1-fosfát.
- Pacienti vedou normální život, pouze požití fruktózy (sacharózy či sorbitolu) vyvolá akutní hypoglykémii a gastrointestinální obtíže, nauzeu, zvracení, neklid, pocení, třes, letargii a nakonec apatii, kóma, záškuby a křeče.
- Není-li rozpoznána (tedy při stálém podávání fruktózy) dochází k neprospívání, jaternímu postižení, hepatomegalii, žloutence, zvýšené krvácivosti, otokům, ascitu a projevům proximální renální tubulární dysfunkce.
- Léčba
- akutní intoxikace – intenzivní péče a podpůrná péče (např. podání mražené plazmy);
- vyloučení fruktózy ze stravy – náhrada glukózou, maltózou a škrobem (aby se předešlo zvýšení podílu tuků ve stravě);
- substituce vitaminů (zabránit hypovitaminóze způsobené vyloučením ovoce a zeleniny ze stravy).
- Cave: některé léky mohou obsahovat fruktózu (sirupy, roztoky imunoglobulinů).
- Nebezpečí při každé hospitalizaci – život ohrožující infuze fruktózy.
- Prognóza je výborná.
Glykogenózy (GSD)[upravit | editovat zdroj]
- Dědičné metabolické poruchy způsobené poruchami degradace glykogenu, glykolýzy a paradoxně i poruchami syntézy glykogenu.
- Jaterní
- často hypoglykémie, výrazná hepatomegalie a opožděný růst, někdy kardiomyopatie;
- manifestace jaterní cirhózou až jaterním selháním.
- Svalové
- intolerance cvičení s myalgií a svalovými křečemi, které jsou často následovány rhabdomyolýzou a myoglobinurií;
- všechny symptomy jsou reverzibilní v klidu.
- Generalizované
- Jaterní
- Léčba
- primárně dietní – snaha zabránit hypoglykémii a potlačit sekundární metabolickou dekompenzaci;
- časté krmení ve dne a u GSD I a u některých pacientů s GSD III kontinuální noční krmení nasogastrickou sondou.
Mukopolysacharidózy[upravit | editovat zdroj]
Většinou jsou podmíněny poruchou enzymů v degradační cestě mukopolysacharidů, transportními poruchami, poruchami lyzosomálního transportu, galaktosialidózou.
- AR děděné, MPS II (Hunterův sy) je AD.
- Klinické příznaky a funkční odchylky organismu nejsou zcela známé.
- Lze uvést poruchy CNS, dysmorfie tváří, kostní dysplazie a obstrukce horních cest dýchacích.
- Léčba
- neléčitelné;
- omezeny na paliativní léčbu;
- u MPS I se provádí transplantace hematopoetických buněk, popřípadě substituce chybějícího enzymu, u ostatních se postupy teprve zavádějí do praxe.
Odkazy[upravit | editovat zdroj]
Související články[upravit | editovat zdroj]
Reference[upravit | editovat zdroj]
- ↑ Informační brožurka pro pacienty. Homocysteinurie z deficitu CBS. 2004. Dostupné také z URL <https://www.nspku.cz/assets/other/hcu-brozura-f5fc97a9010c2b7fa25616e7bf3c5c78a3a8ea5add218578d6eb60d0d9544c6b.pdf>.
Použitá literatura[upravit | editovat zdroj]
- Přednášky z patobiochemie pro 3.ročník na 1. LF UK – ak. rok 2009/2010
- http://www.medicabaze.cz