Karcinogeny

Proces kancerogeneze je dlouhodobý vícestupňový děj. Vyvolávající příčinou mohou být faktory chemické, fyzikální, biologické a genetické (mutace protoonkogenů, mutece supresorových genů a postižení genů oprav).

3 úrovně kancerogeneze

Iniciace – postižení buňky na úrovni DNA. Zahrnuje aktivaci onkogenů, alteraci genů regulujících apoptózu a inaktivaci onkosupresorových genů. To vše má za následek expresi alternativních genových produktů a ztrátu exprese regulačích produktů.

Promoce – především epigenetické faktory.

Progrese – mitogeneze, imunitní dohled, angiogeneze.

Klasifikace karcinogenů podle úrovně působení

Genotoxické karcinogeny

(působí ve fázi iniciace) Poškozují DNA a jejich účinek je zpravidla ireverzibilní. Mají primárně bezprahový účinek. Pro chemické kancerogeny je typický elektrofilní charakter a schopnost vytvářet kovalentní vazby s DNA. Primární (přímé) karcinogeny mají tyto vlastnosti bez nutnosti biotransformace (např. alkylační látky), sekundární (nepřímé) karcinogeny až po biotransformaci (např. aflatoxiny, polycyklické aromatické uhlovodíky, nitrosaminy aj.)

Epigenetické karcinogeny

Nereagují přímo s DNA. Působí jinými mechanismy (imunosuprese – purinové deriváty, hormonální mechanismy – estrogeny, cytotoxické účinky atd.). Tyto látky se někdy nazývají promotory a navazují na předchozí poškození DNA buňky.

Kompletní karcinogeny

Mají genotoxické i epigenetické účinky.

Klasifikace karcinogenů IARC (International Agency for Research on Cancer)

IARC třídí chemické látky, fyzikální faktory a pracovní procesy podle nebezpečnosti do 5 skupin.

1. Humánní karcinogeny s dostatečně prokázaným účinkem

(nyní 95 položek) Byl u nich prokázán karcinogenní účinek na základě epidemiologických studií u lidské populace: Azbest, benzen, benzidin, berylium, 6-mocné sloučeniny chrómu, nikl, minerální oleje, uhelný dehet, saze, vinylchlorid, aromatické aminy (např. benzidin), kadmium, ionizující záření, radon, radium, prach z tvrdého dřeva, formaldehyd, SiO₂, složky tabákového kouře, z biologických faktorů např. EB virus, virus hepatitidy B a C, …

2. Potenciálně karcinogenní látky

Vyhodnocené na základě experimentálních údajů u zvířat, pro člověka karcinogenní s vyšším či nižším stupněm pravděpodobnosti:

• 2A – pravděpodobně karcinogenní (66 položek)
  • o-toluidin, trichloretylén, UV-záření, polychlorované bifenyly, benzantracen, barviva na bázi benzidinu aj.
• 2B – možná karcinogenní
  • Chloroform, DDT, olovo a jeho anorganické sloučeniny, metylrtuť, nitrobenzen, styren.

3. Látky nehodnotitelné pro nedostatek vědeckých důkazů

Chróm a jeho sloučeniny kromě 6-mocných, uhelný prach, čaj, ...

4. Látky které pravděpodobně nejsou karcinogenní pro člověka

Kaprolaktam.

Některé vybrané karcinogeny

• Benzen (skupina 1)
  • Způsobuje leukémie s latencí 5–15 let prostřednictvím reaktivního metabolitu (benzenepoxid).
  • Expozice v chemickém průmyslu – výroba výbušnin, kosmetických přípravků, farmaceutický průmysl, je obsažen v bezolovnatém benzínu (jako antidetonační přísada místo původního tetraetylolova, může být uvolňován při nedostatečné funkce katalyzátoru!).
• Vinylchloridmonomer (skupina 1)
  • Způsobuje angiosarkom jater, hepatom, ca plic, tumory CNS .
  • Reaktivní metabolit (vinylchloridepoxid).
• Aromatické aminy
  • Benzidin, o-toluidin a další.
  • Ca močového měchýře.
• Koksárenské plyny a PAU
  • Kamenouhelný dehet, surový minerální olej, PAU (polycyklické aromatické uhlovodíky).
  • Ca plic a kůže.
• UV záření
  • UVC – 100–290nm, pohlcováno v atmosféře
  • UVB – 290–315nm, absorbováno DNA, vytváří tvorbu vazeb pyrimidyn – pyrimidin
  • UVA – 315–400nm, tvorba volných radikálů
  • Maligní nádory kůže a melanom
• Ionizující záření
  • Působí přímo na DNA a vytváří zlomy, ale častěji nepřímo ionizací a tvorbou kyslíkových radikálů.
  • Tyto účinky se nazývají stochastické (náhodné). Pravděpodobnost stochastických účinků se stoupající dávkou stoupá lineárně. Jsou to pozdní účinky ozáření, které jsou bezprahové (u nižších dávek je bezprahovost a linearita hypotetická).
  • Pro různé tkáně byl stanoven koeficient rizika, které odhadují pravděpodobnost vzniku nádorového bujení po ozáření terčové tkáně 1 sievertem. Např. pro aktivní kostní dřeň 50/104 sv, pro tlusté střevo 85/104 sv (tj. když je 10 000 lidí ozářeno po jednom sv, objeví se u nich v průběhu 30–40 let 50 přidaných (navíc ke spontánním případům) leukémií a 85 rakovin tlustého střeva. Koeficient rizika je kvantitativním ukazatelem charakterizujícím karcinogenní účinky zářšni na člověka.
  • Vysoký koeficient rizika u ca plic, leukémií, dále ca žaludku, colon, štítná žláza, prs, méně ca močového měchýře, jícnu, tumory jater, kostí, kůže ovária.

Odkazy

Související články

• Kancerogeneze

Použitá literatura

• PELCLOVÁ, Daniela, et al. Nemoci z povolání a intoxikace. 2. přepracované a doplněné vydání vydání. Praha : Karolinum, 2006. 207 s. s. 133-137. ISBN 80-246-1183-X.

• BENCKO, Vladimír, et al. Hygiena : Učební texty k seminářům a praktickým cvičením. 2. přepracované a doplněné vydání vydání. Praha : Karolinum, 2002. 205 s. s. 99. ISBN 80-7184-551-5 begin_of_the_skype_highlighting              80-7184-551-5      end_of_the_skype_highlighting.

• Přednáška: Molekulární kancerogeneze, Křemen J., Ústav biochemie a experimentální onkologie