Primární hypercholesterolemie

Byly rozpoznány 2 hlavní dědičně podmíněné příčiny: (1) Deficience LDL–receptoru (= familiární hpercholesterolemie) s autosomálně dominantní dědičností (2) Deficience ligandy na LDL–částici (= familiární defekt apoB100). Dochází k mutaci B–100 kodonu 3500 (Arg3500  Gln); tím je znemožněna vazba LDL–částice na LDL–receptor a LDL částice se neodbourávají cestou LDL–receptorův periferní tkáni. Dochází k jejich hromadění v cirkulaci  hyperlipoproteinemie LDL. Odstraňování VLDL–zbytků z plasmy není ovlivněno. Incidence v evropské populaci a v USA kolísá od 1:500 až 1:700.

Familiární hypercholesterolemie

Jde o primární hypercholesterolemii, která se dědí autosomálně dominantně. Incidence heterozygotů je 3-4 na 1 000 obyvatel a homozygotů 3-4 na 1 milion. Příčinou jsou různé mutace postihující gen pro LDL-receptor, který je umístěn na krátkém raménku 19. chromozómu. Postižení jedinci mají deficitní syntézu LDL-receptorů nebo je tvoří normálně a porucha tkví v nemožnosti transportovat tyto receptory na povrch buňky a nebo je porušena vazba receptoru na lipoproteinovou částici; dále může váznout internalizace komplexu lipoprotein-receptor.

Klinické příznaky: Nejčastějším projevem jsou šlachové xantomy a arcus corneae. Základním rysem onemocnění jsou projevy předčasné aterosklerózy (ICHS)

U heterozygotů se xantomy a arcus corneae objevují ke konci dospívání a infarkt myokardu počátkem čtyřicítky.
U homozygotů se objevují příznaky už mnohem dříve, v dětství; neléčené případy umírají většinou na akutní infarkt myokardu do 20ti let.

Biochemický nález: Hlavním znakem je hypercholesterolemie:

u heterozygotů 7, 15-15 mmol/l.
u homozygotů 16-23 mmol/l.

Fosfolipidy jsou také zvýšeny, zejména u homozygotů. Hyper-LDL-lipoproteinemie je konstantní ; apoprotein B je rovněž značně zvýšen; poměr LDL-cholesterol/fosfolipidy je výrazně zvýšen, zatímco poměr HDL-cholesterol/fosfolipidy je snížen.

Patobiochemie: Jde o deficit LDL-receptorů (=apoB-receptorů) na povrchu fibroblastů, adipocytů, buněk hladké svaloviny (u homozygotů) nebo o jejich snížení (u heterozygotů). LDL se neodbourávají normálním způsobem, hromadí se v cirkulaci a poškozují stěnu cév. Zároveň je narušena regulace syntézy apoproteinu B; zvýšená syntéza v játrech a snížený katabolismus na extrahepatálních buňkách. LDL se neodbourávají pomocí regulovaných LDL-receptorů, ale jiným způsobem ("scavenger" cells - "zametací" neboli "odklízecí" buňky), LDL-cholesterol není internalizován v LDL-receptorových buňkách; tím nedochází k inhibici klíčového enzymu pro syntézu cholesterolu, kterým je reduktasa hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA-reduktasa); proto není potlačována syntéza cholesterolu v buňkách a je aktivována tvorba esterů cholesterolu, které se ukládají v intimě cévní stěny.

Prognóza: Riziko kardiovaskulární příhody je 25 krát vyšší než u normální populace.

Léčení:

U heterozygotů -dieta s nízkým obsahem cholesterolu a nasycených tuků (efekt není příliš velký: S-cholesterol klesá asi o 5-10%); je proto nutná farmakoterapie (už v dětství) tj. podávání léků snižujících hladinu cholesterolu (colestipol, cholestyramin, ev. niacin a hlavně inhibitory hydroxymethyl-glutaryl-CoA-reduktasy = statiny).
U homozygotů - těžké případy někdy vyžadují portokavální zkrat, ev. čeření krevního cholesterolu pomocí perfúze plasmy pacienta přes adsorpční kolonu s protilátkami proti LDL.

Familiární defekt ApoB100

Jde o genetický defekt v polypeptidu apolipoproteinu B100. Bodovou mutací v poloze 3500 je zaměněn glutamin za arginin (odtud ApoB3500); tato změna molekuly apolipoproteinu B narušuje jeho schopnost vázat se na LDL-receptor. LDL částice se hromadí v plasmě, stoupá jak celkový cholesterol (7-10 mmol/l), tak především LDL-cholesterol a hladina ApoB. Diagnostika je založena na metodikách molekulové biologie. Terapie je podobná jako u ostatních primárních hypercholesterolemií; statiny však nejsou tak účinné.

Polygenní hypercholesterolemie

Hladina plasmatického cholesterolu je regulována řadou faktorů, genetických i exogenních. Kombinace několika nepříznivých genetických změn spolu s faktory zevního prostředí vede k obvykle mírnému zvýšení S-cholesterolu (do 8 mmol/l) a ke zvýšenému riziku ICHS.