IgA nefropatie

			Článek byl označen za rozpracovaný, od jeho poslední editace však již uplynulo více než 30 dní
			Chcete-li jej upravit, pokuste se nejprve vyhledat autora v historii a kontaktovat jej. Podívejte se také do diskuse.
			Pokud vše nasvědčuje tomu, že původní autor nebude v editacích v nejbližší době pokračovat, odstraňte šablonu {{Pracuje se}} a stránku upravte.
			Stránka byla naposledy aktualizována v pátek 10. srpna 2012 v 14:20.

Úvod

V roce 1968 Jean Berger, Pařížský patolog (který zemřel v roce 2011) poprvé popsal nefropatii charakterizovanou epizodickou hematurií asociovanou s depozicí IgA v mezangiu. IgA nefropatie (IgAN) je nejčastější glomerulonefritidou a príčinou hematurie ve světě. Jedná se o onemocnění chronické, nicméně s relativně dobrou prognózou v porovnaní s jinymi glomerulárními onemocněními.

Etiopatogeneze

IgA

Imunoglobulin A je protilátka hrající zásadní roli v slizniční imunitě. Tvoří 75% všech imunoglobulinů produkovaných v organizmu. IgA ma dva podtypy: IgA1 a IgA2, které se liší v několika ohledech. V molekule IgA2 nejsou těžký a lehký řetězec spojený pomocí disulfidických můstků, jako tomu je u většiny imunoglobulínů, ale pomocí nekovalentních vazeb. Dále gen pro IgA2 má deleci v oblasti kódující pantovou oblast, což spůsobuje její absenci v molekule IgA2. Molekula IgA1 oproti tomu obsahuje pantovou oblast obsahující řetězce aminokyselin poskytující místa pro galaktosylaci (jak uvidíme dále, galaktosylace právě v pantové oblasti je důležitým etiopatogenetickým faktorem vzniku IgA nefropatie).

IgA se podle místa sekrece dělí na slizniční IgA a sérové IgA. Slizniční IgA je nejčastejší typ IgA, je tvořen témeř výlučně ve forme polymeru (pIgA) IgA1 nebo IgA2. Obsahuje tzv. sekreční komponentu (zbytek transportního Fc receptoru), která je navázaná na dimér během sekrece na sliznicích. Hlavní funkcí sekrečního IgA je aglutinace a neutralizace možných slizničních patogenů a toxinů a představuje tak první linii nezánětlivé obrany organizmu. Sérové IgA je produkováno v plazmocytech kostní dřeně a uvolňováno do krve. Jde převážně o monomerní IgA1(mIgA1) a ačkoli je druhým nejčastěji zastoupeným imunoglobulinem v séru, jeho funkce není plně objasněna. IgA1 syntetizované v kostní dřeni jsou relativně více galaktosylovanou pantovou oblastí než slizniční IgA1 a mají i vysokou afinitu k antigenum. IgA je fyziologicky odstraňován z oběhu v játrech. Klinickým důkazem je sekundární IgAN vznikající v některých případech jaterního selhání.

Patologicke IgA

Pacienti s IgAN vykazuj mrne zvysene hladiny IgA. Nicmne vysoke hladiny IgA nejsou samy o sobe schopny vyvolat obraz IgAN. Patogeneze tohoto onemocnen uzce souvis s galaktosylac IgA1. Vlastnosti serovych a mezangialne deponovanych IgA1 pri IgAN jsou typicke pro sliznicn IgA1 (jedna se spise o polymern molekuly s nizs anitou k antigenum). To vedlo k vzniku teorie, ktera vysvetluje puvod techto IgA tm, ze urcita cast IgA plasmoblastu se pri homeing-u zpet do sliznic "netrela"a msto toho skoncila v systemovych lokalizacch. Tenhle "mis-tracking"muze byt zpusobeny chybnou expres povrchovych homeing receptoru na povrchu lymfocytu anebo na povrchu endoteli cev sliznic. Bunky se tak ocitnou v kostn dreni (a mozna take v tonzilach) odkud pak tvor sliznicn IgA uvolnovane do systemove cirkulace a tvorc imunokomplexy (IgA-IC). Formace imunokomplexu obsahujc IgA je podmnena nekolika faktory. pIgA1 antigenn odpoved' je obvykle prodlouzena z duvodu nizs anity techto protilatek k antigenum v porovnan se srovym mIgA. Tato nizs a- nita vede take k narusenemu odstranovan antigenu a z toho vyplyvajci pretrvavajc produkci IgA1. To vede ke zvysen cirkulujcho mnozstv IgA a vyss tendenci k tvorbe IgA-IC. Krome toho se predpoklada, ze IgA molekuly se zmenenou galaktosylac maj vets tendenci k utoagregaci a tvorbe imunokomplexu s IgG namrenymi prave proti epitopum pantove oblasti. Studie take ukazali, ze tyto IgA nejsou schopny efektivne vazat komplement, coz vede k tvorbe a pretrvava IgA-IC v cirkulaci (komplement totiz zastavuje tvorbu imunokomplexu a zucastnuje se jejich internalizace fagocyty).

Ukladan IgA-IC a odpoved' glomerulu

Ukladan IgA-IC nen nutne procesem nezvratnym a mezangium ma fyziologickou schopnost tyto imunokomplexy odstranovat pravdepodobne cestou jejich receptorove zavisle endocytozy a nasledneho katabolismu, ale jenom do urciteho mnozstv. V prpade IgAN dochaz k mezangialn akumulaci IgAIC protoze rychlost depozice je vets nez rychlost odstranovan anebo proto, ze depozita jsou z nejakeho duvodu vuci odstranovan odolna. Ukladan je nasledkem zvysene koncentrace IgA-IC, ktera ust v nespecicke zachytavan v mezangiu. Krome toho, je mozne ze je take ovlyvneno specickymi interakcemi mezi IgA a komponentami extracelularn matrix mezangia.

Rozsah a intenzita glomerularnho poskozen jsou mimoradne promenlive a faktory ovlivnujc ukladan imunokomplexu nemus nutne podmnovat take rozsah odpovedi mezangia. Predpoklada se, ze vznik poskozen po depozici IgA-IC je zpusoben predevsm IgA indukovanou aktivac mezangialnch bunek (MC) a mstn aktivac komplementu. V odpovedi na prtomnost imunokomplexu dochaz k aktivaci MC, jejich proliferaci a zvysene sekreci komponent extracelularn hmoty a rustoveho faktoru TGF-. Krome toho aktivovane MC produkuj mnozst ruznych prozanetlivych faktoru (PAF, IL-1, IL-6, TNF-, ...). IgA take um pusobit na interakce mezi MC a extracelularn hmotou a tym vyvolat remodelaci mezangia. Aktivace komplementove kaskady nen pro vznik IgAN nutna, ale ve vetsine prpadu je prtoma (jako aktivace mstn i systemova). IgA je schopny aktivovat komplement pres alternativn i lecinovou cestu. Konecny produkt aktivace, terminaln komplex C5b-C9, je schopny vyvolat aktivaci MC a produkci prozanetlivych faktoru.

Morfologie

Histologicky obraz IgAN je znacne variabiln. Nejcasteji se projevuje jako mesangioproliferativn glomerulonefritda (GN), ktera vykazuje rozsren mesangia a endokapilarn proliferaci. Zmeny mohou byt difuzn nebo fokaln. Druhym nejcastesm typem leze je fokaln proliferativn GN, kde je segment aln proliferace omezena na nekolik glomerulu. Vzacne se muze projevovat obrazem normalnch glomerulu nebo srpkovitou GN. Leukocyty nejsou v glomerulech prtomny vzdy. Mesangialn rozsren je vysledkem bunecne proliferace, nahromaden extracelulaen matrix, depozit protilatek nebo kombinac vyse uvedenych. Imuno orescencne jsou ve vsech prpadech nalezany IgA, nekdy v kodominanci s IgG v glomerularnm mesangiu. Ve vetsine prpadu se objevuje take C3 a properdin. Elekronmikroskopicky jsou prtomny elektron-denzn depozita v mesangiu.

Epidemiologie a genetika

IgAN je castejs u muzu s maximem vyskytu v 2. a 3. dekade. Existuj zemepisne rozdly v prevalenci- od 30% v Asii a 20% v jizn Evrope po velmi nzkou prevalenci v Severn Evrope a Severn Americe. IgAN je prevazne sporadick a, ale v nekterych zemeisnych srkach byla dokazana geneticka komponenta a founder eect, zadny gen zodpovedn za IgAN vsak zatm nebyl nalezen.

Klinika

Klinicky obraz

IgA nefropatie se nejcasteji projevuje jednm ze dvou nasledujcch zpusobu: opakujc se makroskopicka hematurie (nejcasteji objevujc se bezprostredne po infekci hornch dychacch cest nebo gastrointestinalnho traktu) casto asociovana s proteinuri (nikdy vsak nevznika nefroticky syndrom) nebo perzistujc mikroskopickou hematuri. Vzacne pacienti se mohou klinicky prezentovat s akutnm renalnm selhanm a rychle progredujcm klinickym obrazem.

Diferencialn diagnostika

Svymi IgA depozity i moznym postizenm ledvin s hematuri se IgA nefropatii muze podobat Henoch-Sch?onleinova purpura (HSP). Ta je vsak rozdlna v nekolika ohledech: ma vyrazne systemove prznaky (purpura, casto bolesti kloubu a bricha) a typicky se projevuje v mladsm veku (do 20 let). Depozita IgA jsou take nalezany u jinych systemovych chorob, napr. chronicke jatern selhan, Crohnova choroba, gastrointestinaln adenokarcinom, ankylozujc spondylitida, mycosis fungoides, Sj?ogrenuv syndrom aj.

Prognoza

U vetsiny pacientu ma IgAN benign prubeh. U 5-30% pacientu dojde k uplne remisi, zatmco ostatn maj perzistujc hematurii. U techto pacientu jsou obvykle velmi dobre zachovany renaln funkce. 25-30% vsak ma progredujc formu, kde dochaz k 5. stadiu chronicke renaln insucience behem 20-25 let. Toto riziko je u ruznych populac variabiln. Ukazatele neprznive prognozy jsou hypertenze, proteinurie, muzske pohlav, stars vek pri pocatku onemocnen a rozsahle glomerulosklerozy nebo intersticialn boozy na ledvinn e biopsii. Nejvyss prediktivn hodnotu pro neprznivy dopad na funkci ledvin ma proteinurie trvajc dele nez 6 mescu.

Terapie

Neexistuje zadna optimaln terapie IgAN. Pouzvaj se inhibitory angiotensinkonvertuj cho enzymu u pacientu s proteinuri nebo snzenou renaln funkc. V nekterych malych studich byly navrhovany tonsilektomie a ryb tuk jako mozny prnos pro pacienty s IgAN. Je-li prtomen klinicky obraz rychle progredujc glomerulonefritidy, je indikovana terapie steroidy, cytostatiky a plasmaferezou.

Odkazy

Zdroj

s laskavým svolením převzato od Lavríková Petra, Le Roy Anne

Použitá literatura

[1] LEWIS, Julia a NEILSON Eric. Glomerular diseases. LONGO, Dan. Harison's principles of internal medicine. 18th ed. 2008, s. 2334-2345. ISBN 978-0-07-174889-6. [2] Imunopatogeneze vybran�ych autoimunitn��h imunopatologick�ych chorob. KREJSEK, Jan. Klinick�a imunologie. 1. vyd�an��. Nucleus HK, 2004, s. 599-634. ISBN 80-86225-50-X. [3] ALPERS, Charles. The Kidney. KUMAR, Vinay. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. Saunders Elsevier, 2010, s. 905-969. ISBN 978-1-4160-3121-5. [4] HO�REJ�S�I, V�aclav; BART�U �NKOV�A, Ji�rina . Z�aklady imunologie. Triton, 2009, s. 66-69. ISBN 978-80-7387-280-9. [5] Antibodies. POITT, Ivan. Essential Immunoolgy. 8th ed. Blackwell scienti�c publications, 1994, s. 43-63. ISBN 0-632-03313-4. [6] BARRATT, Jonathan; ALICE, C. Smith; KAREN, Molyneux; JOHN, Feehally. Immunopathogenesis of IgAN. Seminars in Immunopathology. 2007, �c. 29, s. 427-443. [7] BOYD, Joanna K.; CHEUNG, Chee K.; MOLYNEUX, Karen; FEEHALLY, John; BARRATT, Jonathan. An update on the pathogenesis and treatment of IgA nephropathy. Kidney international. 2012. [8] BERTHOUX, Francois C.; MOHEY, H; AFIANI A. Natural history of primary IgA nephropathy. Seminars in Immunopathology. 2008, �c. 28,