Cytostatika

50. Druhy chemoterapeutik- nežádoucí účinky

1. Inhibice mitózy

1.1 Inhibice polymerace mikrotubulů

 Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin, vinorelbin)

- poprvé získány z barvínku lékařského (vinca rosea), nyní syntetické - pevně se váží na buněčné mikrotubuly a blokují jejich funkci - místem vazby je mikrotubulární protein tubulin, specificky se váží na obě jeho podjednotky (α a β) během S fáze buněčného cyklu - navázání na tubulin ukončuje formaci mikrotubulů, vyvolává jejich depolymerizaci a rozpuštění mitotického vřeténka - výsledkem je zástava mitózy - ovlivňují i mikrotubuly, které umožňují chemotaxi, migraci, intracelulární transport, pohyb organel,…

Nežádoucí účinky vinkristin: neurotoxicita (největší z vinca alkaloidů)- parestezie na akrech, porucha

                svalových reflexů, svalového tonu, motoriky a paralytický ileus
                kožní reakce, hypertenze nebo hypotenze, kardiovaskulární poruchy, atrofie 
                očního nervu nebo korová slepota, polyurie, dysurie, porusekrece ADH, 
                bronchospazmus, alopecie (vypadávání vlasů) nebývá častá / u hematologických 
                maligních chorob

vinblastin: neurotoxicita (méně) vinorelbin: neurotoxicita (nejmenší), krátkodobá reverzibilní myelosuprese, minimální

                 emetické působení, nitrožilní aplikace může způsobit flebitidu / u ca prsu, plic, 
                 hematologické nádory

1.2 Hyperstabilizace mikrotubulů

Taxány (paclitaxel, docetaxel)

- cytostatika odvozená od rostlinného alkaloidu taxolu z kůry stromu Taxus brevifola, současnosti se získává semisynteticky z rostlinného prekurzoru, který se získává z jehličí evropského tisu Taxus baccate - rovněž se vážou na mikrotubuly, vazebné místo je ale jiné - navázání taxanů inhibuje depolymerizaci mikrotubulů, která normálně v buňce nastává na konci buněčného dělení - buňky s nerozloženými tubuly se přestávají dělit a růst - taxány dobře pronikají do tělesných dutin, příp. do retinové tekutiny (výpotek), nepronikají do CNS, exkrece hepatobiliární cestou

Nežádoucí účinky společné: neutropenie, hypersensitivní reakce způsobené uvolněním histaminu, poruchy

               srdečního rytmu, alergická reakce může přejít až do anafylaxe, neurotoxicita, 
               retence tekutin, zánět v místě paravenózní aplikace či v průběhu žíly, do níž byla 
               jejich infuze podána

paklitaxel: neurotixicita (periferní polyneuropatie), alopecie, emetogenní, mukozitida,

                anorexie, bolesti kloubů, svalů, nekrosa při paravenozním úniku/ u ca prsu, 
                vaječníků

docetaxel: granulocytopenie, hypersensitivní reakce, emetogenní, nechutenství, mukozitida,

                artalgie, myalgie, dermatotoxicita

2. Inhibice replikace DNA

2.1 Prekurzory DNA- antimetabolity (S fáze)

2.1.1 Antifoláty (kyselina listová)

Metotrexát

- inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, který je zodpovědný za redukci kyselina listové na kyselinu tetrahydrolistovou - po jeho aplikaci se koncentrace tetrahydrofolátu v buňce prudce sníží - tetrahydrofolát, koenzymem přenášející jednouhlíkaté radikály (metylové, formylové a metylenové skupiny), které jsou potřebné pro syntézu purinových bází a pro opravy NK - methylentetrahydrofolát je dále potřebný pro přeměnu deoxyuridinmonofosfátu na deoxytimidinmonofosfát - syntéza NK je tak narušena hned v několika stupních, uvedené mechanismy ale postihují jak nádorové, tak i zdravé buňky - nádorové buňky by ale měly být postiženy více, protože je v nich intenzivnější proces polyglutamylace (vázání glutamylových skupin na metotrexát), polyglutamylové formy metotrexátu mají větší afinitu k dihydrofolátreduktáze - antidotum je leukovorin- kyselina tetrahydrolistová

Nežádoucí účinky toxické projevy hlavně na endotelových a epitelových tkáních (sliznice, kůže), na kůži může způsobit fotosenzibilitu, svědění, exantém, toxickou kožní reakci a zcela výjimečně Lyellův syndrom, alopecie, zvracení, průjem, toxická mukozitida, intestinální krvácení,ulcerace sliznice dutiny ústní i celého zažívacího traktu, působí toxicky na gonády, pokles neutrofilů a trombocytů, dlouhodobé podávání malých dávek může způsobit jaterní poškození (fibróza) osteoporózu, vysoké dávky mají přímou nefrotoxickou aktivitu / u osteogenního sarkomu, imunosupresivní indikací je psoriáza, psoriatická a revmatoidní artritida

Pemetrexed

- je podobný kyselině listové - inhibuje:

  1) dihydrofolátreduktázu
  2) thymidylát syntázu (deoxyuridin+ N5,N10 metyl 4HF ->dTMP) 
  3) glycinamid ribonukleotid formyltransferázu

Leukovorin = kyselina folinová

- derivát metabolitu kyseliny tetrahydrolistové (redukované formy kys. listové) - zdroj tetrahydrofolátu – nevyžaduje aktivitu DHFR - používá se při vysokých dávkách metotrexátu nebo s 5FU (zvýšením aktivity některých enzymů zvyšuje účinek) – ca GIT

2.1.2 Analogy purinů

Účinkují : 1) inhibicí adenosin deaminázy – Pentostatin 2) thiopuriny inhibují syntézu a metabolismus purinů - Merkaptopurin

Nežádoucí účinky myelosuprese, toxické poškození sliznic, zažívací potíže (stomatitida, průjem), reverzibilní hepatotoxicita /u akutní lymfatické leukémie, jiné maligní lymfoproliferativní nemoci

2.1.3 Analogy pyrimidinů

 5-fluorouracil,capecitabin, gemcitabin

- inhibují thymidylát syntázu (5FU, Capecitabin) – Ca GIT - inhibují DNA polymerázu - inhibují ribonukleotid reduktázy (Gemcitabin) – ca pankreatu - inhibují metylaci DNA Nežádoucí účinky 5-FU: mukozitida, myelosuprese, alopecie, fotosenzitivita, hand-foot syndrom,

          hyperpigmentace /u ca plic, prsu, GIT

capecitabin: jen výjimečně myelotoxicita a alopecie, nevolnost, zvracení, průjem gemcitabin: myelosuprese, chřipkové příznaky, méně často mukozitida a hepatotoxicita,

                   emetický potenciál není výrazný, alopecie při monoterapii není častá, 
                   nefrotoxicita s proteinurií a hematurií, dušnost či bronchospazmus jsou řídké

2.1.4 Inhibitory ribonukleotid reduktázy

 Hydroxyurea

- sloučenina chemicky podobná močovině - v buňce blokuje enzym ribonukleotidreduktázu, který je zodpovědný za konverzi ribonukleotidů na odpovídající deoxyribonukletidy - zablokováním tohoto enzymu se zastaví tvorba deoxyribonukleotidů - inhibuje však i syntézu pyrimidinů - uvedené mechanismy poškozují buňky hlavně v S-fázi

Nežádoucí účinky myelotoxicita, exantémy, hyperpigmentace, zažívací problémy, nevolnost, zvracení, anorexie, zvýšení jaterních transamináz, hyperbilirubinemie, neurologické problémy, únava, poruchy mikce, funkce ledvin, horečka, akutní pneumonitida, pigmentové proužky na nehtech

2.2 Inhibitory topoizomeráz (S fáze)

2.2.1 Inhibitory topoizomerázy I

topotecan – ca ovárií + SCLC irinotecan – ca colon

2.2.2 Inhibitory topoizomerázy II

etoposid – ca plic, testikulární nádory …

2.2.3 Inhibitory izomerázy II. + interkalátory

• Antracykliny = antracyklinová ATB • kmeny bakterií streptomyces • kromě inhibice T II působí též intekalačně Doxorubicin, Epirubicin – ca prsu, ovárií, hematologické malignity, …

2.3 Látky působící alkylačnímnnebo interkalačním mechanismem (po celou dobu BC)

2.3.1 Alkylační činidla

- ve své struktuře obsahují reaktivní alkylové skupiny (elektrofilní), tyto elektrofilní skupiny atakují negativně nabité (nukleofilní-bohaté na elektrony) části molekul - nukleofilní skupiny představují ta místa molekul, kde jsou atomy kyslíku, dusíku nebo fosforu, jde o aminoskuoiny, imidazolové, karboxylové, sulfhydrilové či fosfátové skupiny - elektrofilní skupina vytváří s nukleofilní kovalentní vazbu - alkylace DNA způsobuje mnoho defektů, odloučení purinové báze, zlomy v jednom či ve dvou vláknech DNA, vnitřní vazby v řetězci či mezi řetězci, tím se poškodí genetická informace buňky a není-li zavčas opraven, buňka umírá - účinnost alkylačních cytostatik je tedy závislá na aktivitě reparačních mechanismů jednotlivých buněk

Nežádoucí účinky obecně: Tím, že jsou schopna zabíjet i pomalu proliferující nádorové buňky, poškozují také

             pomalu proliferující kmenové buňky krvetvorby, způsobují dlouhodobé a někdy 
             trvalé poškození. Dále amenorea, oligospermie,vedoucí k trvalé neplodnosti, 
             mutagenní a karcinogenní působení, které může způsobit akutní leukémii nebo   
             myelodysplastický syndrom

cyklofosfamid: myelosuprese, uroteliální toxicita, zvracení, alopecie, poškození ledvin, plicní

                       fibróza, porucha sekrece ADH, přechodný DM

2.3.2 Platinové deriváty

Cisplatina, karboplatina, oxaliplatina

- nealkylují v pravém slova smyslu – nemají alkylovou skupinu - pouze podobný účinek jako alkylační činidla - vážou se s DNA za vzniku interkalačních vazeb znemožňujících replikaci a reparační pochody - základem kombinovaných CHT režimů mnoha solidních tumorů (sarkomy, OC,

     ca plic,…)

Nežádoucí účinky cysplatina: silně nefrotoxická, poškozuje tabulární funkce, což se projevuje poklesem

                 glomerulární filtrace a izolovanými ztrátami Mg, které mohou vést až k tetanii, 
                 periferní neuropatie a poškození sluchu, poškození Cortiho orgánu je 
                 ireverzibilní, výpad sluchu pro vysoké tóny je běžný, poškození zrakového nervu, 
                 kortikální slepota či edém papily jsou výjimečné, emetogenní efekt

karboplatina: méně neurotoxická, útlum krvetvorby, ototoxicita méně, alopecie, méně

                     emetogenní, dermatitida, mukozitida, alergické reakce, svědění kůže, změny 
                     chuti

oxaliplatina: senzorická neuropatie (dysestezie končetin, obličeji a úst), poruchy polykání,

                    nevolnost, zvracení, není nefrotoxická a ototoxická

2.3.3 Neklasická alkylační činidla

Dacarbazine – maligní melanom, hematologické malignity Temozolomid – glioblastom G IV

2.3.4 Alkylace + interkalace

Bleomycin - glykopeptidové ATB - prod. streptomycet - HD, testikulární nádory Mitomycin - prod. streptomycet - ca prsu, ca moč. m.,…

3. Ostatní

3.1 Inhibitory enzymů

3.1.1 Inhibitor farnesyltransferázy

Tipifarnib (FTaseI)

- brání přichycení Ras proteinu do buněčné membrány - bohužel zablokováním Ftase může být Ras (K i N) modifikován i GGTase (geranylgeranyl transferase) - blokace obou cest ↑↑↑ toxicita - ve fázi klinického výzkumu

3.1.2 Inhibitory cyklindependentních kináz (CDKi)

Seliciclib

     -   preferenčně inhibuje CDK2, 7 a 9
     -   in vitro aktivuje apoptózu maligních buněk
     -   t. č. ve fázi klinických studií v indikaci NSCLC a leukémie

3.1.3 Inhibitor proteasomů

Bortezomib - inhibitor proteasomu (inhibuje jeho chymotrypsin-like proteolytickou aktivitu) - vede k zástavě BC stabilizací negativních regulátorů BC (nejsou degradovány)=> indukce apoptózy - prokázaná účinost u myelomu a lymf. z plášť bb.

3.1.4 PARP inhibitory - Poly ADP Ribose Polymerase inhibitor - PARP se spolu s produktem genů BRCA1/2 podílí na reparaci 1 a 2 řetězcových zlomů DNA - více účinný u nádorů s mut. v BRCA ½

Olaparib

- povzbuzující výsledky u hered. formy BC, OC a ca prostaty

Nezařazené

Trabectidin

- izolován ze sumek - I: sarkomy měkkých tkání - ne zcela vyjasněný mech. účinku - zdá se, že redukuje molekulární O2 za vzniku superoxidu auto-redoxním dějem v blízkosti DNA => poškození

Tensirolimus

- specifický inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) kinázy, která modifikuje prorůstové signály - při nadměrné aktivaci ↑ cyklin D a HIF –stimulace VEGF - u ca ledvin, kde má často zvýšenou aktivitu

Oblimersen

- blc2 antisense oligonukleotid – blokuje produkci BCL2 proteinu – inhibitoru apoptózy - ve fázi klin. výzkumu

Zdroje: přednáška MUDr. Matějů Obecná onkologie a podpůrná léčba, Z. Adam, J. Vorlíček, J. Kostíková, Grada, Praha 2003 (na str.346 shrnutí nežádoucích účinků cytostatik)