Kolorektální karcinom/PGS

			Článek byl označen za rozpracovaný, od jeho poslední editace však již uplynulo více než 30 dní
			Chcete-li jej upravit, pokuste se nejprve vyhledat autora v historii a kontaktovat jej. Podívejte se také do diskuse.
			Pokud vše nasvědčuje tomu, že původní autor nebude v editacích v nejbližší době pokračovat, odstraňte šablonu {{Pracuje se}} a stránku upravte.
			Stránka byla naposledy aktualizována ve středu 8. října 2014 v 14:05.

			Tento článek je určen pro postgraduální studium
			Prosíme, neprovádějte věcné editace, nemáte-li potřebnou kvalifikaci.
			Editujte s rozvahou. Věcné změny nejprve projednejte v diskusi.

Rozdělení zemí podle standardizované mortality v souvislosti s kolorektálním karcinomem, WHO 2004.

Kolorektální karcinom (CRC) je jedním z nejčastěji se vyskytujících nádorových onemocnění v zemích Evropské unie. Vzniknout může na podkladě polypů, menší počet nádorů může vzniknout i bez předcházejících polypů. Uvádí se, že nejvýše 85 % případů kolorektálního karcinomu vzniká sporadicky pod vlivem rizikových faktorů zejm. životního stylu, zbytek nádorů má hereditární původ.

Historie

Nejsou k dispozici žádné věrohodné informace o tom, že by se kolorektální karcinom vyskytoval i v prehistorickém období. To však nelze pokládat za důkaz, že by se kolorektální karcinom ani jiné nádory neobjevovaly. Ve skutečnosti se totiž měkké tkáně zachovávají jako zdroj pro výzkum na poli historické antropologie nebo dokonce paleontologie zachovávají jen zcela výjimečně. Dokonce i metastaticky postižené kosti jsou náchylnější k rychlejší dekompozici, takže relativně vzácné jsou i dochovalé stopy metastatického postižení skeletu.

Prameny z historických obdobích značně komplikuje to, že jediným nástrojem tehdejších lékařů byl jen zevní popis. Nádorové onemocnění v dnešním slova smyslu nebylo obvykle vymezeno, mohlo být řazeno mezi zduření společně s abscesy nebo mezi ulcerace společně s některými infekcemi. U tumorů se předpokládalo, že jsou projevem místního městnání tekutin, od antiky po středověk přetrvávala Galénova teorie, podle které je tumor místním městnáním černé žluči.

Teprve práce A. Vesalia (1514-1564) a Morgagniho (1681-1771) s důkladným popisem tumorů humorální teorii zpochybnily a vytvořily prostor pro nové spekulativní teorie, např. Paracelsovu (1493-1541) teorii o městnání minerálních látek ze zevního prostředí nebo Le Dranovu (1685-1770) teorii o lymfogenním původu a šíření nádorů. Nejasnosti o původu nádorů byly spojeny s řadou razantních spekulativních postupů v léčbě, včetně poměrně ostrých střetů mezi příznivci jednotlivých stejně neúčinných jen různě nebezpečných postupů.

Zjištění, že nádory jsou buněčné, je spojeno až z prací J. P. Müllera (1801 – 28 April 1858) a Th. Schwanna (1810-1882) z konce první poloviny 19. století. Teorii popisující dodnes používané pojmy iniciace, růst, lokální šíření a metastatický rozsev zformuloval v roce 1865 C. Thiersch (1822-1895) a o dva roky později potvrdil H. W. G. von Waldayer-Hartz (1836-1921).

Pravděpodobný popis kolorektálního karcinomu se objevuje v irských textech 9. století a v saské medicíně 10.&století; jako popis pravděpodobné tumorózní obstrukce tlustého střeva.

Jeden z nejstarších dochovaných popisů zachycujících kolorektální karcinom včetně popisu nádoru, projevů i prognózy zanechal anglického chirurga 14. století John of Arden. Autor mimo jiné zmiňuje, že viděl mnoho těch, kteří na nemoc zemřeli. Nikdy však neviděl nikoho, kdo by se z nemoci vyléčil, ani o nikom takovém neslyšel.

První terapií s nadějí na terapeutický úspěch byla až radikální chirurgická resekce postiženého úseku střeva. První úspěšnou resekci tumoru rekta provedl v roce 1829 J. Lisfranc (1790-1847). Více se chirurgie karcinomů rekta rozšířila až počátkem 20. století, především díky výrazné redukci pooperační mortality, ale i u menší části pacientů, u kterých byl výkon proveden, došlo u zhruba 90 % pacientů k relapsu. Postupným zlepšováním techniky a rozsahu výkonu došlo k tomu, že ve 30. letech 20. století již byla perioperační mortalita 6 % a pětileté přežití vzrostlo až na 65 %. V roce 1954 publikoval W. H. Cole práci prokazující, že se během operace mohou v portální krvi operovaného pacienta objevit nádorové buňky; toto zjištění postupně vedlo k zavednení konceptu no touch při chirurgických výkonech na tračníku a na rektu. Práce bezpečně prokazující, že rozšíření výkonu na mesorektální tuk zlepšuje přežití pacientů, byla publikována R. J. Healdem a J D Ryallem až v roce 1986.

Objev rentgenového záření i radioaktivity a zejména zjištění, že ionizující záření inhibuje buněčný růst, vedly využití těchto modalit jako podpůrné terapie již na počátku 20 století. Původní způsoby aplikace však nijak významně neovliviny přežití nemocných.

Zjištění, že hořčičný plyn může inihovat hematologické malignity vedlo i k pokusům o terapii kolorektálního karcinomu látkami odvozenými z hořčičného plynu (první alkylační cytostatika), ovšem výsledky nebyly povzbudivé. V roce 1957 byl zaveden fluorouracil jako nová třída cytostatik (antimetabolit), který se ukázal jako velmi účinný v terapii kolorektálního karcinomu.

Epidemiologie

Podle analýz dat z přelomu 19. a 20. století končí neléčený kolorektální karcinom smrtí v průměru zhruba do dvou let od začátku symptomů.

Patologie

Molekulární patologie

Z molekulárního hlediska je kolorektální karcinom heterogenní onemocnění, k malignímu zvratu může dojít v důsledku několika sekvencí mutací. Na základě molekulární charakteristiky lze rozlišit pět typů. Jednotlivé typy se rozlišují podle hypermethylace CpG ostrůvků (CIMP), mikrosatelitové nestability (MSI, MSS = stabilní) a charakteristické mutace:

• Typ 1 CIMP-high, MSI-high, BRAF mutace, chromozomy stabilní. Představuje asi 12 % kolorektálních karcinomů, označuje se též jako sporadický MSI-H kolorektální karcinom. Vzniká na podkladě serátních lézí.
• Typ 2 CIMP-high, MSI-low nebo MSS, BRAF mutace, chromozomy stabilní. Představuje asi 8 % kolorektálních karcinomů, vzniká na podkladě serátních lézí.
• Typ 3 CIMP-low, MSI-low nebo MSS, KRAS mutace, chromozomální nestabilita. Představuje asi 20 ˇ% kolorektálních karcinomů. Vzniká na podkladě serátních lézí i klasických adenomů.
• Typ 4 CIMP-negativní, MSS, chromozomy nestabilní. Vzniká na podkladě vrozené či získané mutace APC nebo MUTYH, vzniká z klasických adenomů. Představuje asi 57 % kolorektálních karcinomů.
• Typ 5 CIMP-negativní, MSI-high, chromozomy jsou stabilní. Vzniká na podkladě Lynchova syndromu, někdy se označuje jako familiární MSI-H karcinom. Představuje asi 3 % kolorektálních karcinomů.

U sporadických kolorektálních karcinomů lze vyčlenit tři velké okruhy změn v biologii buňky, lze hovořit o třech cestách:

1. cesta chromozomální nestability,
2. cesta mikrosatelitové nestability,
3. cesta hypermethylace CpG ostrůvků.

Cesta chromozomální nestability

Chromozomální nestabilita je nejčastější příčina genové nestability kolorektálních karcinomů, lze prokázat u 65–70 % všech případů. Zahrnuje širokou změnu chromozomálních změn, jejichž důsledkem může být jak amplifikace některých genů tak i ztráta heterozygozity jiných genů. Nejčastěji se vyskytují následující změny v následujících lokalizacích:

• Rozsáhlý zisk: 7, 8q, 13q, 20, X.
• Rozsáhlá ztráta: 1, 4, 5, 8p, 14q, 15q, 17p, 18, 20p, 22q.
• Fokální zisk/ztráta v oblasti genů: VEGF, MYC, MET, LYN, PTEN.
• Četné ztráty alel: 1, 5, 8, 17, 18.
• Ztráta celého chromozomu: 18.

Nejvýznamnější molekulární změny na úrovni jednoho genu jsou mutace APC, MCC a K-ras, na úrovni rozsáhlejších regionů ztráza na 5q, 8p, 17p a 18q.

APC

 Podrobnější informace naleznete na stránce APC (gen).

APC je tumor supresorový gen, jehož vrozená mutace je zodpovědná za většinu případů familiární adenomatózní polypózy. Produktem genu je multifunkční 310 kDa protein podílející se na homeostáze epitelií zejména tím, že reguluje degeneraci cytoplasmatického β-cateninu a tím je součástí wnt signalizační kaskády. APC se dále podílí na řízení buněčného cyklu a na stabilizaci mikrotubulů.

MCC

 Podrobnější informace naleznete na stránce MCC.

MCC je gen, jehož produkt se podílí na zástavě buněčného cyklu při poškození DNA a zřejmě zasahuje i do Wnt signalizační kaskády. U kolorektálních karcinomů bývá často nikoliv mutován, ale utlumen cestou hypermethylace promotoru.

TP53

 Podrobnější informace naleznete na stránce p53.

TP53 je tumor supresorový gen, jehož produkt, p53, je transkripční faktor hrající prakticky centrální roli v regulaci progrese buněčným cyklem v závislosto na detekci poškození DNA. Mutace genu TP53 je poměrně charakteristickou událostí v pozdní tumorigenezi kolorektálního karcinomu.

K-ras

 Podrobnější informace naleznete na stránce K-ras.

K-ras je onkogen, jehož produktem je membránový protein s GTPázovou aktivitou podílející se na signalizaci. Mutace vede k trvalé aktivaci, která následně vede ke zvýšení transktipční aktivity řady genů, zejm. BCL-2, H2AFZ, RAP1B, TBX19, E2F4 a MMP1. Zvýšenou aktivitou K-ras jsou tak postiženy četné dráhy regulující buněčný růst, proliferaci, apoptózu, organizaci cytoskeletu a buněčnou motilitu. Předpokládá se, že mutace K-ras hraje zásadní roli v přechodu od adenomu ke karcinomu.

Ztráta 5q

Ztráta na 5q se objevuje u 20–50 % sporadických kolorektálních karcinomů. V této oblasti se nacházejí zejména geny APC a MCC.

Ztráta na 8p

Ztráta na 8p se objevuje u zhruba 50 % kolorektálních karcinomů. Ztráta je obvyklejší v pokročilém stádiu. Ztráta v oblasti 8p zvyšuje metastatický potenciál kolorektálního karcinomu. Kandidátní geny se nacházejí zejm. v lokusech 8p21 a 8p22.

Ztráta na 17p

Ztráty v oblasti 17p se objevují u 75 % kolorektlálních karcinomů, nebývají však u adenomů. Tato oblast obsahuje gen p53.

Ztráta na 18q

Dlouhé raménko chromozomu 18 obsahuje řadu tumor supresorových genů i genů podílejících se na řízení buněčné adheze a migrace.

Cesta mikrosatelitové nestability

Mikrosatelity jsou krátké repetitivní sekvence vyskytující se napříč celým genomem. Jejich nestabilita je "makroskopickým" projevem poruchy systému mismatch repair. Nestabilita mikrosatelitů se na úrovni transkripce projevuje posunem čtecího rámce. Karcinogeneze spojená s nestabilitou mikrosatelitů je asociována s mutací řady genů mismatch repair systému: MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MSH3, PMS1 a Exol; zárodečné mutace některých těchto genů jsou příčinou Lynchova syndromu.

K analýze nestability mikrosatelitů se od roku 1997 doporučuje používá pět lokusů: mononukletiotidové repetitivní sekvence BAT25 a BAT26 a dinukleotidové repetitivní sekvence D5S346, D2S123 a D17S250. Podle průkazu nestability se rozlišují tři fenotypy mikrosatelitové instability:

• MSI-high (MSI-H) – nestabilita nejméně ve dvou těchto lokusech
• MSI-low (MSI-L) – nestabilita právě v jednom lokusu
• MSS – všech pět testovaných lokusů je stabilních

Alternativně se používají lokusy BAT25, BAT26, NR21, NR24 a NR27, jejichž analýza vykazuje vyšší senzitivitu i specifitu.

Další možností molekulárního hodnocení je analýza nestability vybraných tetranukleotidových repetitivních sekvencí. Fenotyp se zvýšenou nestabilitou se označuje EMAST, odpovídá supresi exprese genu MSH3.

MSI-high nádory bývají často diploidní, ztráta heterozygozity se objevuje jen méně často, méně časté jsou i mutace p53 a K-ras. Ve sporadických MSI-H tumorech je obvyklá mutace V600E genu BRAF. U tumorů s MSI je velmi častá inaktivující mutace v genu pro receptor TGFβRII; tato inaktivace vede k eliminaci antiproliferační signalizaci cytokinem TGF-β.

Cesta hypermethylace CpG ostrůvků

Charakteristickým rysem této cesty jsou epigenetické změny, konkrétně hypermethylace CpG sekvencí v promotorových oblastech tumor supresorových genů, čímž je navozen útlum jejich exprese. Hypermethylace se obvykle objevuje v promotorových sekvencích genů APC, MCC, MLH1 a MGMT.

K analýze hypermethylace se používá hodnocení methylace CpG sekvencí v pěti markerovýh genech: CACNA1G, IFG2, NEUROG1, RUNX3, SOCS1. Rozlišují se dvě úrovně methylace CpG ostrůvků:

• CIMP-high (CIMP-H) – průkaz methylace v nejméně třech markerech
• CIMP-low (CIMP-L) – průkaz methylace v méně než třech markerech

CIMP-H fenotyp je často asociován s mutací BRAF.

Histopatologie

Histologicky je kolorektální karcinom ve více než 90 %% případů adenokarcinom, další histologické typy jsou:

• neuroendokrinní tumor,
• dlaždicobuněčný karcinom,
• adenoskvamózní karcinom,
• vřetenobuněčný karcinom,
• nediferencovaný karcinom.

Základem pro grading adenokarcinomů je hodnocení glandulární formace:

1. Dobře diferencovaný adenokarcinom se vyznačuje tím, že glandulární formace tvoří více než 95 % tumoru. Tento grade představuje zhruba 10 % všech adenokarcinomů kolorekta.
2. Středně dobře diferencovaný adenokarcinom se vyznačuje tím, glandulární formace tvoří 50–95 % tumoru. Tento grade je nejčastější, představuje zhruba 70&nbsp% všech adenokarcinomů kolorekta.
3. Špatně diferencovaný adenokarcinom se vyznačuje tím, že glandulární formace tvoří méně než 50 % tumoru. Tento grade představuje zhruba 20 % všech adenokarcinomů kolorekta.

Třístupňový grading je zatížen poměrně velkým podílem subjektivního hodnocení. Někteří autoři proto doporučují grading pouze se dvěma stupni, který má menší variabilitu hodnocení mezi různými patology a který by měl mít i lepší výpovědní hodnotu stran prognózy:

1. Low grade znamená, že glandulární formace tvoří nejméně z 50 % tumoru.
2. High grade znamená, že glandulární formace tvoří méně než 50 % tumoru.

Tento grading lze použít pouze na konvenční adenokarcinom, v případě jeho histologických může být i high-grade vzhed spojen s prognosticky příznivějším chováním.

Pro posouzení biologického chování je klíčové identifikovat známky invaze. Pokud je v preparátu zachycena muscularis mucosae, což nemusí být u endoskopicky odebraných vzorků pravidlem, je třeba posoudit, zda je porušena nádorem. Invazivní karcinom obvykle prorůstá přes muscularis mucosae do submukózy, kde může mít těsný vztah submukózním cévám.

Další důležitou známkou invazivního chování je desmoplasie resp. desmoplastická reakce, tedy typ proliferace vaziva indukovaný invazivním růstem nádoru. Desmoplastická reakce je charakteristická proliferací vřetenitých buněk, které obklopují nádorovou žlázu.

Unikátním a poměrně často přítomným rysem kolorektálního karcinomu je nekroticky detrit v lumen nádorových žlázek, někdy označovaný jako špinavé nekrózy (dirty necrosis). Špinavé nekrózy se mohou objevit i v metastázách, takže představují významné vodítko při určování původu nádorů nejasného původu.

V případě kolorektálního karcinomu by měl být jako invazivní karcinom, tedy stádium pT1, označen pouze karcinom s invazí do submukózy. Nádory vrůstajíc do muscularis mucosae bez prorůstání dále mají jen malý potenciál zakládat vzdálené metastázy nebo metastázy v lymfatických uzlinách. Biologický důvod takového chování nádoru nejvýše vrůstajícího do muscularis mucosae není přesně známý, předpokládá se, že svoji roli sehrává relativně chudá síť lymfatických cév. Nádor nejvýše vrůstající to muscularis mucosae by se měl podle AJCC Cancer Staging Manual (7. vydání) označovat jako karcinom in situ (pTis), někteří autoři dokonce doporučují označení high grade dysplazie, aby terminologie nevyvolávala dojem potřeby dalšího chirurgického zákroku.

Kolorektální adenokarcinom může mít několik histologických typů:

• mucinózní adenokarcinom,
• adenokarcinom s buňkami tvaru pečetního prstenu,
• medulární adenokarcinom,
• mikropapilární adenokarcinom,
• serátní adenokarcinom,
• kribriformní komedonový adenokarcinom,
• adenoskvamózní adenokarcinom,
• vřetenobuněčný adenokarcinom,
• nediferencovaný adenokarcinom.

Mucinózní adenokarcinom

Definičním znakem mucinózního adenokarcinomu je to, že nejméně 50 % objemu nádoru je tvořeno extracelulárním mucinem. Karcinomy, které obsahují méně mucinu, ale stále více než 10 % objemu, se označují jako adenokarcinom s mucinózní diferenciací nebo adenokarcinom s mucinózními vlastnostmi.

Histologicky tvoří mucinózní adenokarcinom obvykle poměrně velké glandulární útvary s jezírky extracelulárního mucinu. Může být přítomen různý počet jednotlivých nádorových buněk, mohou být zachyceny i buňky tvaru pečetního prstenu.

Biologické chování mucinózního adenokarcinomu je nejisté. Pokud jde o nádor vzníklý na podkladě Lynchova syndromu, mívá mikrosatelitový fenotyp MSI-H a jeho chování lze hodnotit jako low-grade. Na druhou stranu pokud je mucinózní adenokarcinom spojen s mikrosatelitovým fenotypem MSS, je jeho biologické chování zřetelně agresivnější.

Adenokarcinom z buněk tvaru pečetního prstenu

Definičním znakem adenokarcinomu z buněk tvaru pečetního prstenu je to, že nejméně 50 % nádorových buněk má rysy buněk tvaru pečetního prstenu. Charakteristickou vlastností buněk tvaru pečetního prstenu je objemná centrální vakuola vyplněná muciem a utlačující jádro k okraji buňky. Obvyklý je infiltrativní růst nebo záchyt volných buněk v jezírcích extracelulárního mucinu. Adenokarcinom z buněk tvaru pečetního prstenu se obvykle chová jako high-grade tumor, v případě průkazu fenotypu MSI-H lze ale očekávat low-grade chování.

Medulární adenokarcinom

Medulární adenokarcinom je charakterizován pruhy epiteloidních buněk s objemnými vezikulárními jádry, zřetelnými jadérky a hojnou cytoplasmou. Poměrně obvyklá je infiltrace tumoru hojnými lymfocyty. Diferenciace buněk je obvykle špatná, buňky mohou být i dediferencované. Poměrně častý je mikrosatelitový fenotyp MSI-H. Navzdory obvyklé špatné diferenciaci je prognóza poměrně dobrá.

Odkazy

Související články

• Kolorektální karcinom
• Léčba jaterních metastáz u kolorektálního karcinomu
• Polypy tlustého střeva
• Vídeňská klasifikace gastrointestinálních neoplazií (2002)

Externí odkazy

• Dušek, L., Zavoral, M., Májek, O., Suchánek, Š., Mužík, J., Pavlík, T., Šnajdrová, L., Gregor, J. Kolorektum.cz – Program kolorektálního screeningu v České republice [online]. Masarykova univerzita, Brno, 2014. Dostupné z WWW: [1]. ISSN 1804-0888.