Poruchy metabolismu kyseliny močové

Význam močové kyseliny[upravit | editovat zdroj]

Kyselina močová

U člověka, opic, plazů a ptáků je konečným produktem metabolismu DNA a RNA a též volných nukleotidů (ATP, GTP, cAMP, NAD⁺, NADP a FAD). Močová kyselina má antioxidační účinky a chrání buňky proti kyslíkovým radikálům. Rovněž inhibuje oxidací askorbové kyseliny.

Podle jedné teorie (Ames, 1983) jedinci s vyššími hodnotami urikemie mají vyšší inteligenci, mají nižší incidenci nádorových onemocnění a dožívají se vyššího věku. Má to však nevýhodu v tom, že močová kyselina je ve vodě velmi málo rozpustná, při pH 7,4 je většina ve formě mononatriumurátu, který tvoří nasycený roztok (při 37 °C) v plasmě už při koncentraci 420 μmol/l.

Metabolismus[upravit | editovat zdroj]

Biosyntéza močové kyseliny je spojena s tvorbou purinů. Klíčovým metabolitem je 5-fosforibosyl-1-pyrofosfát (= PRPP), který vzniká z ribóza-5-fosfátu a ATP. (PRPP je také meziprodukt při syntéze NAD⁺ a NADP⁺ a pyrimidinnukleotidů). PRPP pak dále reaguje s glutaminem za vzniku 5-fosforibosyl-1-aminu. Tento dává přes řadu intermediátů postupně základ purinového jádra přibíráním atomů C, N a H z glycinu, N₅,N₁₀-methylentetrahydrofolátu, aspartátu a N₁₀-formylfolátu; vzniká tak inosinmonofosfát (IMP). Tento „ústřední“ metabolit se může nyní přeměnit přes další intermediáty na adenosinmonofosfát (AMP) eventuálně na guanosinmonofosfát (GMP), nebo může být katabolizován přes inosin.

U savců jsou hlavním místem biosyntézy purinových nukleotidů játra. Na rozdíl od nich mozek částečně potřebuje exogenní puriny, erytrocyty a polymorfonukleáry nedovedou tvořit PRPP vůbec, lymfocyty je tvoří v malé míře. De novo syntéza IMP potřebuje energii 6 mol ekvivalentu ATP plus glycin, glutamin, methenyl-FH₄ a aspartát. Pro organismus je proto výhodné, aby intermediáty katabolismu nukleotidů byly znovu použity k resyntéze nukleotidů a nukleových kyselin (salvage pathway = zužitkování odpadu). Tento proces spotřebovává fosforibosylpyrofosfát (PRPP), který reaguje s volnými purinovými bazemi a za katalýzy hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferasy (HGPRT) a adenin-fosforibosyltransferasy se znovu tvoří molekuly příslušných nukleotidů. PRPP je jak substrátem tak aktivátorem PRPP-glutamyl-amidotransferasové reakce, která iniciuje syntézu purinových nukleotidů. Nedostatek PRPP způsobuje proto snížení produkce purinových nukleotidů.

Biosyntéza pyrimidinových nukleotidů se děje z podobných prekurzorů, rozdíl je v tom, že ribosa-5-fosfát, který je u purinových bazí na začátku syntézy, u pyrimidinových bazí se dostává do molekuly v pozdějších reakcích. Tvorba pyrimidinového kruhu vychází z karbamoylfosfátu přes řadu metabolitů jako je orotová kyselina, vzniká orotidinmonofosfát (OMP), uridinmonofosfát (UMP), který dále poskytuje uridindifosfát (UDP) a uridintrifosfát (UTP), ten pak cytidintrifosfát (CTP) a nebo thymidinmonofosfát (TMP).

Inhibitory syntézy purinů a pyrimidinů[upravit | editovat zdroj]

Inhibice tvorby tetrahydrofolátových sloučenin[upravit | editovat zdroj]

Pro metabolismus nukleotidů jsou nutné dva ve vodě rozpustné vitaminy: kyselina listová a vitamin B₁₂. Metabolická funkce listové kyseliny spočívá v tom, že může předávat sloučeninám jednouhlíkové jednotky (methyl-, methylen-). K tomu účelu však musí být převedena na tetrahydroderiváty (FH₄) (N₅-methyl- nebo N₅, N₁₀-methylen- nebo N₅-methyliden-tetrahydrofolát). Posledně jmenovaný předává svoji CH₃- skupinu na homocystein za vzniku methioninu. Reakci katalyzuje homocystein-methyltransferasa, která jako kofaktor potřebuje vitamin B₁₂. Methionin reakcí s ATP poskytuje aktivní S-adenosylmethionin, který je donorem methylové skupiny.

Účinek antifolátů (léků blokujících syntézu tetrahydrofolátů) je následovný:

Bakterie si dovedou listovou kyselinu tvořit samy. Proto podání chemoterapeutik na bazi p-aminobenzoové kyseliny (PABA) jako jsou sulfonamidy (sulfanilamid) vede k inkorporaci sulfonamidu do tvořené molekuly folátu na místo PABA. Vzniklý folátový analog nemá účinky skutečné listové kyseliny a proto dochází k zástavě růstu bakterií. Člověku, který listovou kyselinu přijímá v potravě jako vitamin (nemůže ji syntetizovat z PABA) sulfonamidy neškodí.

Naproti tomu metotrexát, který je inhibitorem dihydrofolátreduktázy (mění FH₂ na FH₄), působí na tento enzym jak u bakterií tak u člověka. Proto metotrexát nemůže být využit jako antibiotikum. Používá se však jako kancerostatikum. Jsou jim totiž postiženy nejvíce buňky s výraznou proliferační aktivitou (kdy je maximální syntéza DNA "de novo") tedy především buňky nádorové. Pochopitelně v menší míře jsou postiženy i buňky nenádorové, zvláště ty, které mají rychlý obrat (buňky kostní dřeně). Proto je třeba při agresivní protinádorové terapii kontrolovat hladinu metotrexátu a při jeho přetrvávajících zvýšených hodnotách podat antidotum, kterým je formyltetrahydrofolát (leukovorin), tedy produkt jehož syntézu metotrexát inhiboval.

Syntetická analoga purinů a pyrimidinů[upravit | editovat zdroj]

Příklady analog, které se používají v protinádorové terapii.

5-Fluorouracil, 6-thioguanin, 6-merkaptopurin, 5-nebo 6-azauridin, azacytidin

Jiná jako azathioprin, který je metabolizován na 6-merkaptopurin, tlumí proliferaci imunokompetentních buněk a používá se pro potlačení rejekce transplantovaných orgánů.

Purinový analog 4-hydroxypyrazolopyrimidin (allopurinol) brzdí nejen de novo syntézu purinů, ale též aktivitu xanthinoxidázy a tím přeměnu xanthinu na močovou kyselinu a používá se proto při léčení hyperurikemie.

Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů[upravit | editovat zdroj]

Hyperurikemie[upravit | editovat zdroj]

Hyperurikemie znamená zvýšení urátů v plasmě

u mužů nad 420 μmol/l,
u žen nad 380 μmol/l.

Klinické příznaky spočívají ve vypadávání krystalků mononatriumurátu z roztoku v jejich usazování v tkáních (klouby, ledviny), což může vést k zánětlivé reakci (vcestování fagocytů) jako je dnavá artritida nebo v měkkých tkáních urátové usazeniny − tofy. Močová kyselina je konečným metabolitem purinů, nikoliv pyrimidinů, tyto jsou degradovány na deriváty ve vodě relativně dobře rozpustné.

Fagocytóza krystalů mononatriumurátu granulovanými leukocyty vede k intracelulárnímu zvýšení laktátu a k uvolnění lysosomálních enzymů. Proteolytické enzymy navodí též aktivaci kininu (příčina bolesti). Lysosomální enzymy v synoviálních buňkách způsobují destrukci kloubní chrupavky.

V ledvině mohou být poškozeny tubuly a vzniká urátová nefropatie. Častá je tvorba močových konkrementů z krystalků kyseliny močové (uricit) nebo močanu amonného (při pH moče kolem 5 je rozpustnost urátů velmi nízká − 150 mg/l, alkalizací na 7,6 výrazně stoupá: 1500−2000 mg/l).

Dospělý člověk vylučuje močí denně 400−600 mg

Podrobnější informace naleznete na stránce Arthritis uratica.

Příčiny hyperurikemie[upravit | editovat zdroj]

Primární způsobená nadprodukcí i zvýšenou exkrecí močové kyseliny pro poruchy enzymu fosforibosyl-pyrofosfát syntethasy

buď pro zvýšení V_max nebo pro resistenci k inhibici zpětnou vazbou nebo při nízké K_m vůči ribosa-5-fosfátu.

nebo parciální či totální (Lesch-Nyhanův syndrom) deficit hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferasy, co způsobuje zvýšenou koncentraci intracelulárního PRPP pro nemožnost ho využít k reutilizaci při "de novo" syntézy nukleotidů. PRPP je pak zvýšeně katabolizován na močovou kyselinu.

Allopurinol (strukturální analog hypoxanthinu) je přeměněn xanthinoxidázou na oxypurinol (alloxanthin), který se pevně váže na enzym a zabrání tak jeho další katalytické aktivitě. Allopurinol je tedy „sebevražedný“ inhibitor xanthinoxidázy, snižuje koncentraci močové kyseliny v krvi a tím i v jiných tekutinách (např. synoviální). Množství vylučovaných urátů klesá, stoupá vylučování o něco lépe rozpustného hypoxanthinu a xanthinu. Kromě toho konečným metabolitem není jeden produkt, ale tři, takže klesá riziko převýšení konstanty rozpustnosti, který by byl v případě jednoho konečného produktu.

Sekundární hyperurikemie je způsobena zvýšeným odpadem buněk (např. při leukémii) nebo poruchou zpětného transportu v ledvinových tubulech (např. při laktátacidóze kompetuje laktát v renálním tubulu s urátem o zpětnou resorpci).

Hypourikemie[upravit | editovat zdroj]

Může být způsobena deficitem xanthinoxidázy. Je spojena se zvýšeným vylučováním xanthinu močí a výskytem xanthinových močových konkrementů.

Imunologická nedostatečnost[upravit | editovat zdroj]

Na základě defektu adenosindeaminasy. Jde o dědičné onemocnění, v jehož klinickém obraze je kombinovaná imunodeficience (T i B-buněk) se zvýšeným vylučováním deoxyadenosinu.

Imunologická nedostatečnost pro dědičný deficit purin-nukleosid-fosforylázy je provázena deficiencí T-buněk, inosinurií, deoxyinosinurií, guanosinurií, deoxyguanosinurií a hypourikemií.

Orotová acidurie[upravit | editovat zdroj]

Chybí orotát-fosforibosyltransferasa nebo orotidyldekarboxylasa. Vzniká nedostatek produkce pyrimidinů a tím je opožděn normální vývoj. Je spojena i s megaloblastickou anemií. Podávání uridinu obchází metabolický blok. Z uridinu vzniká uridinmonofosfát, z kterého se pak tvoří další deriváty (pyrimidinové nukleotidy).